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1国家执业药师认证中心研修班课题药品安全性回顾与典型案例的分析REVIEWTHESAFETYOFDRUG-USEANDANALSISOFTYPICALCASE北京大学第四临床医学院-北京积水潭医院中国合理用药监测网张石革jst_zsg@sohu.com2008年11月1日-海口2汇报三个组成部分汇报三个组成部分汇报三个组成部分一.有关药品不良反应和药品不良事件的若干界定二.温故知新，国内外典型药品安全性范例剖析三.近期药品不良反应的信息通报Gp53137.jpgGp53137.jpg3药品的概述凡事均具有两面性，即“福为祸所系”，药品更是如此。药品是把双刃剑，疗效与不良反应并存，药品除治疗作用外，也存在危害性，它能损伤患者，造成残疾，甚至死亡。其盘根错节、利弊相依，潜伏隐蔽，出没无常。药品和食品的安全性已成为全球性的严重问题！对药品要一分为二，既要看到有利的一面，又要看到不利的一面，大多数药品均有或多或少的不良反应。由于基因、性别、年龄、体质、疾病的不同，个体对药物的疗效、不良反应的表现都不相同。因此，人们须从本质上认识药品,既不恐惧,也不麻痹，要熟悉药品有效性和安全性，时刻保持高度警惕,细微观察，规避和减少药品对人类的危害。4药品的概述药物性损害现已成为主要致死疾病之一，排序于心血管病、肿瘤、慢阻肺、脑卒中之后，位居第5。据报道，美国医院患者发生药物性损害而死亡的病例每年约为10万例；据我国ADR监测中心2005年报告：我国每年发生ADR者约250万人次，由此而住院者100万多人次，其中死亡50万人，从而增加医药费40亿元。药物性损害现已对人类健康构成威胁，成为一个全球性的问题，引起人们的广泛关注。依据联合国的公报，除正常和疾病致死外，2005年全球人类主要的非正常死因排序为:5全球人口主要死因分析表１．全球人口非正常死因排序和人数——————————————————————————————排序非正常死因死亡总数(万人次)——————————————————————————————1药品不良反应和不良事件201.02工伤110.03自杀101.04道路交通事故99.95暴力冲突与事件56.36战争50.27艾滋病31.28职业事故21.0——————————————————————————————6另据中国新华社2005年数据显示：全国因交通事故死亡10.7万人，工伤事故死亡2.97万人,包括矿井事故(瓦斯、透井、冒水)6027人。由药品不良反应和事件所致死近50万人,是上述诸多因素的4倍谁是最大的杀手？？？药品安全性问题成为首虑！7药品不良反应引起法律纠纷依据权威数据统计：2005年我国各级法院受理的医疗诉讼案件为170万例，其中涉及药物纠纷的63万例，占纠纷总数的37%。8一.药品不良反应和事件定义2004年3月4日由国家卫生部与国家食品药品监督管理局共同颁部的《药品不良反应报告和监督管理办法》明确界定：药品不良反应(AdversDrugReactions，ADR)是指合格药品,在正常用法用量(适应证、剂量、给药途径、疗程、相互作用)下,出现的与用药目的无关的或意外的有害反应，即为药品不良反应。9药品不良反应定义根据国际医学科学组织委员会(CIOMS)推荐：分为十分常见、常见、少见、偶见等6级：发生率大于10％者为十分常见发生率在2％～10%％之间者为常见发生率在1％～2％间者为少见发生率在0.1％～1％间者为偶见发生率在0.01％～0.1％之间者为罕见发生率小于0.01％者为十分罕见10何为药品不良事件？药品不良事件(AdverseDrugEvent，ADE)定义与ADR不尽相同。国际协调会议(ICH)的定义为患者在用药时出现的不利临床事件，不一定与该药有因果关系。FDA的定义为患者在应用任何剂量的药物、医疗器械、特殊营养品时出现的可疑不良后果。WHO国际药物监测合作中心的定义是患者在用药时所出现的不利临床事件。11药品不良反应与事件的关系表２．药品不良反应和不良事件的主要区别———————————————————————————药品不良事件药品不良反应ADEADR———————————————————————————因果关系：未必一定有肯定有原因：不限定于药品仅限定于药品样本量：近期、突发、群体迁延、散发、个体性质：假劣药、超适应证、超剂量、疗程潜在的、正常的影响：极大较小责任：有无可预知性可预警可防范12药品不良反应报告医疗机构是药品使用单位，是发现和监测ADR主要场所和ADR报告主要来源，医药护都有责任报告。卫生部2004年颁布《药品不良反应报告和监测管理办法》中重申：对ADR实行逐级、定期报告制度，必要时可越级报告。医、护、药等医务人员一旦发现可疑的ADR或相互作用应立即报告。填写《医院药品不良反应速报表》并送医院临床药学室，药师在收到ADR速报表或电话后，在24小时内前往相关病房或患者处调查、详细记录、分析因果关系、填写“药品不良反应报告表”。13建立药品不良反应赔偿体系药品不良反应造成的身心伤害和经济损失，该由谁来承担责任？在目前这是一个被忽略的问题！每一个人在生病用药的时候,一旦遭遇ADR，他们所遭受的身心伤害和经济损失,该由谁来埋单？又该向谁提出索赔？这是人们普遍关心的问题。目前，尚在法规上属于空白。药品不良反应与不良事件的区别在哪里?先请看案例：14范例1氨基糖苷类抗生素致耳毒性1例旅行者腹泻儿童在由烟台返京的路途中，中途下车应用庆大霉素8万IU肌内注射，第4日出现蛋白尿、血清尿素氮和尿肌酐升高、急性肾小管内膜损伤、并出现耳聋。我国7岁以下儿童因为不合理使用抗生素而造成耳聋者多达30万例，占总体聋哑儿童比例高达30%～40%，而一些发达国家仅有0.9%。2004年春晚，在轰动全球的著名舞蹈《千首观音》中，21位演员中有17位是由注射庆大霉素等氨基糖苷类抗生素而致聋的。15范例2唑类抗真菌药引起肝损伤北京某医院为一女性甲癣患者，服用酮康唑而致急性肝萎缩、黄疸、坏死而死，引起纠纷。目前，已有46例肝损伤患者死亡，初始表现胃纳不佳、恶心、类传染性肝炎症状。咪唑类抗真菌药(酮康唑、氟康唑、伊曲康唑)有致肝功能异常、中毒性肝炎、肝衰竭等症状的报告；灰黄霉素也有肝衰竭的报道。16范例3氟喹诺酮类抗菌药诱发精神病北京邮电大学校医院为一大三男性感冒患者，在诊断有继发感染下开具环丙沙星0.25g，bid，服用3日而致急性精神失常、休学而被索赔。目前，已有数百例导致精神异常的报道。西安交大第一医院对老年糖尿病合并足感染者静滴左氧氟沙星0.2g(100ml)，当滴入30ml时，突然出现烦躁、抽搐、呼吸急促、心率130次/min，立即停药、纠正心衰、对抗过敏，2小时后出现房颤、血压降低、呼吸停止而死。氟喹诺酮类如环丙沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、依诺沙星等可引起过敏、过敏性休克、精神错乱、抑郁等，培氟沙星可引起神经系统功能失调、头痛、失眠。17范例4静滴万古霉素出现“红人综合征”和严重白细胞计数减少成都军区昆明总医院治疗一肺炎伴咳嗽、少量胸腔积液患者，痰培养有中间葡萄球菌，给予万古霉素0.5g，bid，连续4日，出现高热、畏寒、昏迷，白细胞计数为0.9×109/L，紧急停药，输血、给予粒细胞集落刺激因子，经3日治疗后恢复，白细胞计数为7.09×109/L。分析与药物直接抑制骨髓有关。另外，万古霉素静注过快，可见心脏停搏、变态、红人或红颈综合征(Redmansyndrome)，表现为药物热、皮疹、荨麻疹、瘙痒，面、颈、胸、背、上身、上肢皮肤潮红或血压下降、针刺感、疼痛、肌痉挛、心动过速。注射有关的发红由组胺释放所引起的。18范例5静滴头孢哌酮出现“失血性休克和低凝血酶原血症河南省一人民医院为１例63岁女性胆石症患者在围手术期预防感染,术中应用头孢哌酮2g，bid,静滴,于术后3h出现牙龈出血、手术创面渗血，医师认为是正常手术后出血和牙结石出血，继续静滴，结果于术后5h出现失血性休克(血红蛋白5.7g/dl、血压30/20mmHg)，经抢救无效死亡。头孢菌素中的头孢孟多、头孢唑林、头孢孟多酯、头孢特仑匹酯、头孢泊肟匹酯、头孢布烯、头孢曲松、头孢哌酮、头孢甲肟、头孢唑肟、头孢克肟、头孢美唑、头孢米诺、拉氧头孢、美罗培南可抑制肠道正常菌群，减少维生素K合成，导致维K依赖性凝血因子合成减少；并减弱凝血功能(低凝血酶原血症)而致出血。19药品不良反应损害赔偿现行法律中无依据药品不良反应发生的前提条件是:(1)药品必须是合格的；(2)药品的使用(适应证、用法、用量、疗程、联合用药、无禁忌证)必须正确。(3)对潜在的、重要的ADR有所提示,签署知情同意书。即是说在ADR发生时，药品生产企业、流通企业、医院、药店、医师、药师和药品使用者各方都应是无过错的，不应予赔偿。但我国有关法规尚不健全，现行纠纷处理中依据公平、公正的原则有些是给予索赔的！20药品不良反应损害赔偿现行法律中无依据1.根据侵权法理论，对侵权行为的归责往往存在两种：过错责任和无过错责任原则。无过错责任原则的法律适用必须以全国人大的立法为前提，而ADR案件的归责原则在民法通则中找不到依据。2.我国现有的行政规章也是不支持单纯以ADR提起医疗诉讼的。《药品不良反应报告和监测管理办法》中规定，ADR反报告的内容和统计是加强药品监督管理、指导合理用药的依据，不作为医疗事故、医疗诉讼和处理药品质量事故的依据。21药品不良反应损害赔偿现行法律中无依据3.ADR排除了产品质量法的适用。由于ADR并非由药品质量不合格造成的，相反，发生ADR的药品须是合格药品，而产品质量法调整的是存在缺陷的药品，就是说生产经营者只要无过错，就不必承担法律责任。4.ADR也不适用医疗事故处理条例。医疗事故以过失为其主观过错要件，而ADR是各方无过错的，所以不属于医疗事故。并且医疗事故处理条例规定，“在医疗活动中由于患者病情异常或者患者体质特殊而发生医疗以外的”和“在现有医学科学技术条件下，发生无法预料或者不能防范的不良后果的”不是医疗事故。22药品不良反应损害赔偿现行法律中无依据需要强调的是在实践中，并非所有严重ADR和ADE的发生都与医疗机构或医务人员无关!我国临床不合理用药状况不容乐观！如在用药中，医务人员出现过错或低级错误，包括不对症(坦洛新用于降压)、超适应证(二甲双胍用于减肥)、错用药(肠球菌感染应用克林霉素)、使用过期药、超剂量和疗程用药、用法错误(大观霉素静注)、有禁忌证(司来吉兰用于尿潴留、前列腺增生者)等，或患者发生ADR后，医务人员救治不当或抢救不及时而致患者出现严重后果的，则要承担法律责任。这种过错行为与前面几种情况有着本质的不同，则转变为ADE。23范例6滥用头孢类抗生素致二重感染北京一著名以创伤、烧伤的综合医院脊柱骨科为一老人实施腰椎间盘突出矫正术，为预防感染术前3日静滴头孢哌酮/舒巴坦(铃兰欣)3g,bid，而术后继续应用13日(曾出现腹泻先兆)，发生严重球、杆菌比例失调，抗生素相关性腹泻(antibioticassociateddiarrhea,AAD)俗称伪膜性肠炎或二重感染而死，分析为大量、长期滥用抗生素而引起。后由于无法举证预防感染应用大量、长期、超广谱抗生素的证据，而败诉被索赔。24范例6滥用头孢类抗生素致二重感染AAD发病率因人群及抗生素差异而不同，一般在5%～25%发病原因:(1)抗生素造成肠道菌群失调，使肠道生理性细菌明显减少，多糖发酵成短链脂肪酸减少，未经发酵的多糖、有机酸、阳离子滞留肠道引起渗透性腹泻。(2)抗生素直接作用引起肠黏膜损害，肠上皮纤毛萎缩及细胞内酶活性降低，或与肠内胆汁结合使脂肪吸收减少，导致吸收障碍性腹泻。(3)抗生素抑制肠道正常菌群，使主要致病菌艰难梭状芽孢杆菌产生肠毒素（毒素A）和细胞毒素（毒素B），毒素A破坏黏膜上皮细胞的cAMP系统使水和盐分泌增加导致分泌性腹泻，毒素B直接损伤肠壁细胞，引起炎症、渗出性腹泻。(4)某些抗生素如红霉素是胃动素受体的激动剂，可刺激胃窦和十二指肠收缩，引起肠蠕动改变，导致腹泻、肠痉挛。氨基