药品不良反应报告的评价方法与步骤

药品不良反应报告的评价方法与步骤国家药品不良反应监测中心邓培媛2007年6月药品不良反应报告的评价方法与步骤ADR报告评价的目的ADR报告的主要评价方法ADR/ADE个例报表关联度分析评价程序目前存在的问题及对策ADR报告评价的目的不良事件/药物不良事件（adverseevent,AE/adversedrugevent，ADE）不良事件是指治疗期间所发生的任何不利的医疗事件，若发生于药物治疗期间则称为药物不良事件，但该事件并非一定与用药有因果关系。这一概念在药物，特别是新药的安全性评价中具有实际意义。因为在很多情况下，药物不良事件与用药虽然在时间上相关联，但因果关系并不能马上确立。为了最大限度地降低人群的用药风险，本着“可疑即报”的原则，对有重要意义的ADE也要进行监测，其中能够明确事件与怀疑药品存在因果关系者定性为药品不良反应（adversedrugreactionADR）不良事件与药品不良反应的关系报表关联性评价是根据报表提供的信息量、信息的准确与完善程度及其可利用价值，确定纳入信息统计的等级标准，将报表纳入等级分类的过程。对定性为ADR的病例可进一步纳入ADR信息提取与利用程序；对定性为ADE的病例有些也需要进行进一步的监测ADR报告评价的目的AEADEADR用药期间因果关系药品不良反应因果关系评价，及其评价信号的可靠程度是ADR监测工作的重要内容。目前世界上使用的ADR因果关系评价方法有20多种，其中Karch和Lasagna评定方法被各种评价方法引为基本准则，以下重点介绍。因果关系评价方法因果关系评价方法总体判断法：主要凭临床经验作判断的方法。综合分析推理法也称为树型分析法Karch和Lasagna评价方法WHO国际药品不良反应监测合作中心建议使用的方法我国的五项分析法计分推算法（即法国的归因系统）概率化方法：贝叶斯不良反应诊断法该方法将因果关系的关联度程度分为肯定、很可能、可能、条件、可疑五级。我国原卫生部药品不良反应监测中心拟定的方法，以及澳大利亚、瑞典、新西兰等国的评定方法，都是在此方法基础上发展而来。本法所用五级标准如下：Karch和Lasagna评价方法Karch和Lasagna评价方法肯定：用药以来的时间顺序是合理的；该反应与已知的药物不良反应相符合（有类似文献报道）；停药后反应停止；重新用药，反应再现（又称为激发试验）；很可能：时间顺序合理；该反应与已知的药物不良反应相符合；停药后反应停止；反应无法用病人疾病来合理的解释，出现的反应不是原发疾病加重、演变的结果可能：时间顺序合理；与已知药物不良反应符合；但原患疾病或其它治疗也可造成这样的结果；条件：时间顺序合理；与已知药物不良反应仅有一定的相符性；又不能合理地以原患疾病来解释；可疑：不符合上述各项标准。计分推算法（即法国的归因系统）是否不知道记分＊该反应以前是否已有报告＋100＊本ADR是否在使用所疑药物后出现＋2－10＊当所疑药物停用后使用特异的对抗剂之后＋100不良反应是否改善＊再次服用所疑药物，ADR是否再出现＋2－10＊是否有其他原因（药物之外）引起这种反应－1＋20＊当给安慰剂这种反应是否能再出现－1＋10＊是否测定过血（或其他体液）的药物浓度＋100是已知的中毒浓度＊当增大药物剂量，反应是否加重＋100当减少药物剂量，反应是否减轻＊病人以前用过相同或类似的药物＋100是否也有相似的反应＊该不良反应是否有客观检查，予以确认＋100总分9分：肯定有关(defintite)总分5－8分：很可能有关(probabe)总分1－4分：可能有关(possible)总分0分：可疑(doubtful)本法在病例分析时，对时间顺序，是否已有类似反应的资料等基本问题都予以打分，最后按所记总分评定因果关系等级。本法按以下问题回答记分因果关系评价方法贝叶斯不良反应诊断法（BayesianAdverseReactionDiagnosticInstrument，简称Bayes）本法用于评定发生不良事件中可疑药物引起的概率相对于其它因素引起的概率的大小间接判断事件与可疑药品之间的关联度。Bayes方法的问世引人瞩目，但由于其计算复杂，至今难在常规工作中被接受。WHO国际药品不良反应监测合作中心建议使用的方法：该方法是根据“药品”和“不良事件”的关系程度，运用综合分析方法，将药品和不良反应分为肯定、很可能、可能、不可能、未评价、无法评价六个等级。目前我国使用的因果关系评价方法即属于此类因果关系评价方法因果关系评价方法我国ADR报告的规范要求国家中心2003年组织部分省中心编写，2005年9月正式发布规范报告工作，提出基本评价要求，使ADR报告质量进一步提高我国ADR报告的规范要求《药品不良反应报告和监测工作手册》相关章节介绍第四章药品不良反应报告与评价一、药品不良反应报告表填写要求二、报告程序范围时限要求三、ADR报告的收集分析与评价我国ADR报告的规范要求《药品不良反应报告和监测工作手册》相关章节介绍(一)一般病例报告处理规范1.ADR报告的接收2.ADR报告的分析与评价3.病例报告的录入与上报4.ADR报告表的存档及管理我国ADR报告的规范要求《药品不良反应报告和监测工作手册》相关章节介绍ADR报告的分析与评价一级评价：即报告人和/或报告单位的评价意见。其中医疗单位为临床医师、药师、护师等填报人提出的自己的评价意见；报告单位是指医疗单位ADR小组、生产、经营企业的评价意见；需注意的是报告单位要有统一的负责人或联络员签名，以利工作联系和信息反馈。二级评价：省级ADR监测中心的评价意见。三级评价：国家ADR监测中心的评价意见。我国ADR报告的规范要求《药品不良反应报告和监测工作手册》相关章节介绍ADR报告的分析与评价严格地讲，每一级的评价意见仅仅是对报告表与怀疑药品间进行的关联性评价，也可以说暂时的分类，对于药品安全性的因果评价应依赖于药物流行病学研究、大样本数据资料的分析，但个例评价是所有工作的基础，是非常重要的工作环节。我国ADR报告的规范要求《药品不良反应报告和监测工作手册》相关章节介绍ADR报告的分析与评价（1）省级ADR监测中心省ADR监测中心评价工作包括三个环节：对病例报告逐一进行评价评价工作质量保障措施评价意见信息向报告单位的反馈因果关系评价方法我国ADR报告的规范要求•我国关联性评价方法：依据药品不良反应/事件报告资料，对5条分析意见作出选择（即“不良反应/事件分析”项），进而在6级关联性评价等级中作出选择；具体分级为肯定、很可能、可能、可能无关、待评价、无法评价因果关系评价方法我国ADR报告的规范要求5条不良反应分析内容：用药与不良反应的出现有无合理的时间关系；反应是否符合该药已知的不良反应类型；停药或减量后反应是否消失或减轻；再次使用可疑药品是否再次出现同样反应；反应是否可用并用药物的作用、患者病情的进展其它治疗施来解释评价分类12345肯定＋＋＋＋－很可能可能＋＋＋？－可能＋－±？？±？可能无关－－±？？±？待评价缺乏必须信息，需要补充材料才能评价无法评价缺乏必须信息并无法获得补充资料依据5条分析选择结果作出关联性评价因果关系评价方法我国ADR报告的规范要求ADR严重程度分级对每个病例报告进行ADR严重程度分级，按轻、中、重度三级分类：轻度：指轻微的反应，症状不发展，一般无需治疗。中度：指ADR症状明显，重要器官或系统有中度损害。重度：指重要器官或系统功能有严重损害，缩短或危及生命。ADR/ADE个例报表关联度分析评价程序开展报表质量评价的必要性总体原则病例分析原则评价内容思维路径综合分析纳入分类管理开展报表质量评价的必要性事业发展的需要社会需求增长的需要工作深化技术标准提高的需要社会需求增长的需要ADR监测是药品安全监管体系的前沿哨兵亮菌甲素事件：磺胺酏剂事件再现！欣弗事件：波及全国10多个省决策部门对ADR监测提出更高的工作要求公众对药品信息需求提高要求做到及时准确透明媒体极其关注工作深化技术标准提高的需要报告体系累计数量快速增长，已突破60万份，要求对报告体系收集的不良反应病例进行及时分析评价，定期汇总提出安全性监测的建议；要求在动态监测中尽早发现或挖掘出ADR预警信号，已达到早期预警防止药害事件蔓延；要求及时准确的对发生的ADR病例报告进行评价而有效信息资料的提取，主要依赖于报表数据库中每份报告所报内容的真实、完整及其数量的累计工作深化技术标准提高的需要强调个例病例报告质量的重要性纳入数据库的每一份报告的质量，在最终进行数据统计分析时都将会影响到ADR信号的发掘、提取和结果的确认；报表质量的优劣是关系到整个监测工作水平和质量的基础；报表的质量和关联性评价工作是不良反应监测工作的基础工作、核心任务。开展报表质量评价的必要性准确客观与科学的ADR信息资料是药品监督管理部门制定安全监管措施的重要依据是医疗卫生人员正确用药合理用药的必要参考是构建公众用药安全屏障的具体体现。重视报表质量是我们共同的责任总体原则依照《药品不良反应报告和监测管理办法》第十四条，核查《药品不良反应/事件报告表》的填报内容是否符合真实、完整、准确的要求。ADR因果关系分析原则时间方面的联系是否密切是否具有联系的一贯性联系的特异性联系强度是否存在剂量－反应关系有否其它原因或混杂因素关联性评价标准肯定：用药及反应发生时间顺序合理；停药以后反应停止，或迅速减轻或好转（根据机体免疫状态某些ADR反应可出现在停药数天以后）；再次使用，反应再现，并可能明显加重（即激发试验阳性）；同时有文献资料佐证；并已排除原患疾病等其它混杂因素影响。很可能：无重复用药史，余同“肯定”，或虽然有合并用药，但基本可排除合并用药导致反应发生的可能性。关联性评价标准可能：用药与反应发生时间关系密切，同时有文献资料佐证；但引发ADR的药品不止一种，或原患疾病病情进展因素不能除外。可能无关：ADR与用药时间相关性不密切，反应表现与已知该药ADR不相吻合，原患疾病发展同样可能有类似的临床表现。关联性评价标准待评价：报表内容填写不齐全，等待补充后再评价，或因果关系难以定论，缺乏文献资料佐证。无法评价：报表缺项太多,因果关系难以定论，资料又无法补充。ADR报表评价步骤和内容内容，即运用ADR评价准则，对每一份报表进行评价。关注重点：与药物警戒目的相关的、未知的、严重的、新的和报告次数多的，或有科学价值或教育意义的ADR报告；报表质量评价：数据是否完整；包括ADR表现过程、重点阳性体征、转归和有关临床检验结果等。可疑药品的信息：厂家、批号、剂型、用法和用量及用药原因。评价方法：综合分析法评价方式：三级复审（报告人省级中心和国家中心）ADR个例评价ADR评价步骤和内容不良反应分析：用药与不良反应的出现有无合理的时间关系；反应是否符合该药已知的不良反应类型；停药或减量后反应是否消失或减轻；再次使用可疑药品是否再次出现同样反应；•反应是否可用并用药物的作用、患者病情的进展、其它治疗措施来解释报告人/报告单位依据病例情况对以上5条进行选项填写，并作出关联性评价。省级中心对报表审核后作出二次评价国家中心对其中严重病例报告进行再次审核并作出关联性评价报表评价内容信息资料是否齐全，有无重要缺漏信息资料是否真实该药可否引发该不良反应在这个具体病人身上是否确实发生了不良反应报表填写情况核查关联性评价综合分析患者基本情况（8分）不良反应情况（49＋5分）包括ADR名称；ADR发生、持续、好转或死亡时间；ADR过程描述及处理措施；ADR结果；对原患疾病影响；死因分析怀疑药品信息（20分）潜在的关联性评价意见（6分）报表总体情况（17分）包括报表上报类型、报告来源、报告单位信息、有无编辑性错误、重新定性分类报表评价内容（填写质量要求）依据信息要素在ADR关联性评价所起的作用程度明确各信息要素在进行关联度分析时在结果的判断中的权重比信息资料是否