药品年度质量回顾分析

1产品年度质量报告产品质量回顾分析2一、概述二、目的三、范围四、内容五、如何做好3一、概述定义：产品年度质量回顾---（FDA）是对产品标准的定期回顾以确定改进产品质量标准，生产控制流程或生产工艺的需求。---（EUProductQualityReviewPQR）是对活性药物成分和药品的定期质量回顾性分析。解释：要对与产品质量有关的所有因素进行统计、回顾、分析，并根据评估结果对各种指标制订今后的警戒线标准。是针对一系列的生产或质量控制数据的回顾分析，客观评价产品生产与批准工艺（已验证的工艺）一致性，以及起始物料与成品的质量标准对工艺的适应性，辨识任何显著的趋势并控制；4概述（一）FDA1979年3月28日生效cGMP法规21CFR211.80（e）2001年FDA公布了Q7A对活性药物成分的指导原则，该指导原则要求企业对API进行产品年度回顾。EU2004年，在对公众发布的欧盟GMP草案中，第一次提出产品年度质量回顾的要求。2006年1月生效EUGMP第一章1.5节执行PQR的要求。5概述（二）中国98版GMP中对PQR没有作明确的规定和要求，（2010年衢州各企业在药监局指导下已开始）中国GMP（2010年修订版），第23条增加了质量管理负责人的职责确保完成产品质量回顾分析的规定。第266条、第267条、第268条详细描述产品质量回顾性分析的内容及要求。2011年3月1日生效6概述（三）新版GMP对产品年度质量回顾的规定应当按照操作规程，每年对所有生产的药品按品种进行产品质量回顾分析，以确认工艺稳定可靠，以及原辅料、成品现行质量标准的适用性，及时发现不良趋势，确定产品及工艺改进的方向。应当考虑以往回顾分析的历史数据，还应当对产品质量回顾分析的有效性进行自检。应当对回顾分析的结果进行评估，提出是否需要采取纠正和预防措施或进行再验证的评估意见及理由，应及时、有效地完成整改。药品委托生产时，委托方和受托方之间应当有书面的技术协议，规定产品质量回顾分析中各方的责任，确保质量回顾分析按时进行并符合要求。7二、目的产品标准确认工艺的有效性工艺及控制手段再验证发现产品改进或成本降低的机会检验变更控制的有效性为法规检查提供帮助与管理层沟通产品质量情况8三、范围包括：本公司所有生产的药品，包括委托生产及委托加工的产品分类：FDA——产品分类EU和中国GMP——以产品的剂型分类，如固体制剂、液体制剂、无菌制剂等9四、内容（1）新版GMP要求（条款）年度质量回顾目录（条款具体操作）每年对所有生产的药品按品种进行产品质量回顾分析1概要2回顾期限3制造情况4产品描述4.1产品工艺4.2产品适应症4.3关键参数（一）产品所用原辅料的所有变更，尤其是来自新供应商的原辅料；（资质、审计）5、物料的质量回顾5.1原辅料、包装材料质量问题回顾5.2主要原辅料购进情况回顾5.3供应商管理情况回顾5.4工艺用水、与药品直接接触的气体10四、内容（1）新版GMP要求（条款）年度质量回顾目录（条款具体操作）（二）关键中间控制点及成品的检验结果；（统计学分析）（九）与产品工艺或设备相关的纠正措施的执行情况和效果；6产品质量标准情况6.1产品质量标准6.2质量指标统计及趋势分析7生产工艺分析7.1关键工艺参数控制情况7.2中间体控制情况7.3工艺变更情况7.4物料平衡7.5收率（四）所有重大偏差及相关的调查、所采取的整改措施和预防措施的有效性；8偏差回顾11四、内容（1）新版GMP要求（条款）年度质量回顾目录（条款具体操作）（三）所有不符合质量标准的批次及其调查；（OOS、不良趋势）9超常超标回顾11拒绝批次11.1拒绝的物料11.2拒绝的中间产品及成品（七）稳定性考察的结果及任何不良趋势；10产品稳定性考察12变更控制回顾（十）新获批准和有变更的药品，按照注册要求上市后应当完成的工作情况；（五）生产工艺或检验方法等的所有变更；12四、内容（2）（十一）相关设备和设施，如空调净化系统、水系统、压缩空气等的确认状态；13验证回顾14环境监测情况回顾15人员情况（十二）委托生产或检验的技术合同履行情况。16委托加工、委托检验情况回顾（八）所有因质量原因造成的退货、投诉、召回及调查；17产品召回、退货17.1产品召回17.2退货18投诉（六）已批准或备案药品注册所有变更；19药品注册相关变更的申报、批准及退审20结论21建议13五、如何做好？1、流程：分派任务信息收集信息汇总/整理会议分析/讨论总结/报告审批汇报/分发文件归档14五、如何做好？2、关键：人、方法、工具1、职能部门：分清职责、分工合作加强沟通，持续改进质量部、生产部、物资部、研发部、工程部2、报告模板、计划方式、预设的目的3、数据收集、统计分析的工具15五、如何做好？人：团队1、分清各部门的职责2、质量负责人：确保完成产品质量回顾分析质量部：建立文件、制定报告、培训分配任务、收集汇总分析检验数据、偏差、变更、稳定考察、超标、验证等统计分析抽检、自检、市场反馈、不良反应、纠偏改进等分析评价生产部：处方、工艺、过程参数、验证、变更统计分析工程部：关键设备、公用工程控制情况统计分析物资部：原辅包材供应、贮藏、退货等情况统计分析研发部：产品报批注册、许可变更等统计分析16五、如何做好？方法1、模板：SOP，规定报告的内容、格式、负责部门/人、起草、审核、批准程序。2、计划：成立小组、分配任务3、目的：达到什么目标、需要做到什么程度、管理层的重视17如何做产品回顾性分析工具1、电脑、计算器等统计工具。2、排列图法、直方图法、控制图法、调查表法、分层法、矩阵突发、因果图法。3、工具：科学、直观、可靠。数据：准确性、实用性、逻辑性，动态监控、图表趋势。18一基本情况概述二生产和质量控制情况分析评价三自检、风险控制、接受监督检查和抽检情况四产品不良反应情况概述五产品质量投诉、退货和不合格品或产品召回六人员、培训、健康、文件五、如何做好？七结论19基本情况概述－1产品基本信息：品名、规格、包装规格、生产车间等停产产品，生产批次少的产品可不列入年度产品质量回顾范围（如小于3批），但应该对其基础信息进行介绍；必要时可以与往年数据进行统计分析。产品名称规格包装形式生产批数放行批数年产量生产车间产品121产品2202产品3100320基本情况概述－2对于单个品种年度质量回顾，可在基本情况概述中列入产品注册质量标准变更信息、有效期变更信息等其它产品信息；也可以列表汇总产品主要质量状况，如总偏差率、总投诉率、返工批数、召回批数等。必要时可以与往年数据进行统计分析。年度总批数总产量偏差率投诉率召回批数退货批数案例1:以总产量与往年数据进行统计分析：010203040506070802005200620072008万盒产品3产品2产品121生产和质量控制情况分析－目录原辅料、内包装材料批次、质量情况生产工艺过程控制、中间体质量指标统计分析成品检验:结果、趋势分析检验结果超标情况偏差情况概述返工、重新加工、重检及拒绝放行情况变更情况概述稳定性考察情况药品注册情况厂房、设施、设备情况概述：变更、维修、监测验证情况：设备、设施、工艺等对技术协议的回顾分析，以确保内容更新。委托生产、委托检验的情况概述22生产和质量控制情况分析－1原辅料、内包装材料批次、质量情况描述关键原辅料、内包装材料的购进情况、质量检验情况。对于新供应商物料应重点叙述。最好做趋势分析图（厂家数据与本厂检验数据的对比）物料号物料描述供应商总批次合格批次物料含量水分有关物质粒度23生产和质量控制情况分析－1原辅料、内包装材料批次、质量情况描述主要原辅料、内包装材料的购进情况、质量检验情况。对于新供应商物料应重点叙述。物料号物料描述供应商总批次合格批次对物料的缺陷投诉情况进行回顾，汇总投诉描述及处理方法，有无拒收情况，并从供应商质量管理方面或者该物料是否影响本公司产品质量等方面进行综合分析评价。投诉号时间品名和批号供应商缺陷描述处理方法24生产和质量控制情况分析－2.1生产工艺过程控制、中间体质量指标统计分析统计生产过程控制参数并分析，例混合粉水分、含量，片剂硬度、片厚直径、片重、脆碎度、崩解时限，收率等。（趋势分析图）可以根据列表描述每项参数的范围，如水分：3.8%-5.2%，并考察其是否在合格限度内，对不合格情况可进行详细描述。序号批号批量生产日期混合压片包装水分收率片重硬度片厚直径崩解脆碎度收率外观收率限度kg25生产和质量控制情况分析－2.2案例2：某公司在对某新产品收率的回顾分析90.0%91.0%92.0%93.0%94.0%95.0%96.0%97.0%98.0%99.0%0510152025收率平均值3倍标准偏差下限3倍标准偏差上限分析：从图中发现虽然该产品年度平均收率在规定限度内（95％～100％），但是其中有7批产品的收率低于规定限度。调查发现整个过程无异常，但由于产品本身的外观质量要求较高，设备运行过程中的偏移导致外观废品量较大，而产品又不能进行二次包装，造成产品收率低。考虑改进设备，适当调整收率可接受范围。对于重点项目应做趋势分析，如混合粉水分、含量、收率等。26生产和质量控制情况分析－3.1成品检验：结果、趋势分析、异常点分析统计成品质量控制指标，例如成品杂质检查、含量、溶出度、含量均匀度、崩解时限、酸碱度、微生物限度等。序号批号性状水分PH有关物质含量微生物接受限度12可以分别描述每项控制指标的情况，如含量：95.0%-97.2%，并考察其是否在合格限度内，是否有不良趋势，对不合格情况可进行详细描述。27以放行质量标准为依据，考察产品质量稳定情况，对主要质量指标进行趋势分析。如，活性成分测试结果评估，评估方法应给出数据的最高点和最低点，计算所有数据点的平均值、极差和标准偏差，绘制控制图，当至少7个连续数据点显示出一种趋势或变化时，应对结果进行讨论。必要时可以将相关测试的数据结果与上一年相应的数据进行比较。对于被确认为OOS结果的检验数据应独立分析。生产和质量控制情况分析－3.228生产和质量控制情况分析－3.3年度批－杂质A分析图，限度≤1.2％年度批－含量均匀度RSD值分析图案例3：趋势分析图分析00.10.20.30.40.50.60.70.80.911.11.21.3135791113151719212325272931批杂质A杂质含量限度平均值3被标准偏差上限分析：杂质A图，回顾年度所有批次杂质A均小于放行标准（≤1.2％），且均在3倍标准偏差范围内波动（上限1.2％，下限0.1％），所有值在平均值左右波动，分析该项指标稳定。含量均匀度图，所有批次含量均匀度RSD值合格，但其中一批超过3倍标准偏差限度（上限4.1％，下限－0.9％），有3批产品含量均匀度平均值结果波动较大，分析中应关注。012345135791113151719212325272931批含量均匀度含量均匀度值平均值3倍标准偏差上限X-3б均值XX＋3бX＋3б29生产和质量控制情况分析－3.40.950.960.970.980.9905101520Series1平均值下限分析：连续11批产品含量值在平均值或平均值以下，且其中有两批处于下限，应重点关注产品含量的变化。可以从以下方面展开调查：生产过程中采用的活性成分、投料、水分、所用设备、生产操作等对产品含量有影响的各种因素。寻找含量低原因及采取何种预防纠正措施，必要时修改生产工艺。产品－含量（限度：95%~105%）案例4：某公司在对某产品含量的回顾分析30生产和质量控制情况分析－3.6分析：通过对数据制作控制图分析发现该产品受湿度影响比较大，夏季产品水分含量基本在全年水分含量平均值以上，明显高于其它季节，且有偏离控制上限（3倍标准偏差）的趋势。通过含量、水分2张图对比发现，产品含量与产品水分有成反比的趋势，夏季水分含量高时产品含量低。综合考虑，该产品极易吸潮，生产中应当严格控制环境湿度及生产时间，采取防止吸潮的措施。31生产和质量控制情况分析－