早产儿胃肠外营养相关性胆汁淤积

概述胃肠外营养：当患儿不能耐受经胃肠道营养时，需由静脉输入各种人体所需营养素以满足机体代谢及生长发育的需要，称为胃肠外营养（parenteralnutrition，PN）。1968年Dudrick首次报道经中心静脉营养救治1例先天性肠闭锁患儿获正氮平衡以来，PN在新生儿，尤其是早产儿中得到了广泛应用，为危重新生儿提供了生存的机会，使其生存率明显提高。1971年Peden等报道了1例接受全胃肠外营养（totalparenteralnutrition，TPN）治疗的早产儿，临床出现肝肿大伴有明显肝功能损害，尸检病理表现为肝内胆汁淤积、胆管扩张，并出现早期肝硬化表现，首次提出PN治疗引起肝胆并发症问题。PN伴发的肝胆并发症主要有胆汁淤积、肝脏脂肪变性、胆泥及胆石形成，其中早产儿胃肠外营养相关性胆汁淤积（parenteralnutrition-associatedcholestasis，PNAC）最常见。胆汁淤积：是指各种原因引起的胆汁生成、流动障碍，导致胆汁不能正常进入十二指肠，从而引起肝损伤及严重病症。早产儿PNAC：是指持续接受PN超过14天，临床出现黄疸、肝脾肿大和/或大便颜色变浅等症状，肝功能显示天冬氨酸转移酶、丙氨酸转移酶、碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转肽酶升高，血清直接胆红素＞25.6～34.2µmol/L（1.5～2mg/dl）,以及总胆红素升高等，并排除其他已知原因如病毒感染、代谢异常、消化道畸形等导致的胆汁淤积。PNAC的病因早产是PNAC的重要危险因素之一，胎龄越小，发生PNAC的可能性越大。PNAC的发病与胎龄的关系——————————————————————————————胎龄PNAC发病率——————————————————————————————早产儿＜32周13.7%32～36周5.3%＞36周1.4%——————————————————————————————由此可见，胎龄越小，发病率越高。PNAC与出生体重的关系——————————————————出生体重PNAC的发病率————————————————————————1000～2000g15%＜1000g50%————————————————————————出生体重越低，PNAC发生率越高。PNAC发生率与接受PN时间的关系—————————————————————————应用PN时间PNAC发生率—————————————————————————2个月以上50%3个月以上90%—————————————————————————由此可见，接受PN时间越长，PNAC的发病率越高。早产儿接受3个月以上胃肠外营养，其终末肝病的发生率高达90%。PNAC与禁食时间长短的关系研究显示，禁食时间长达1周者PNAC发生率达80.8%，随着禁食时间的延长PNAC的发生率明显增加。PNAC的发病机理（一）早产1、早产儿肝酶系统发育不成熟，肝脏对胆盐的摄取及处理能力较弱；2、早产儿胃肠道粘膜屏障功能弱，免疫系统发育不成熟，易发生肠道菌群移位，导致细菌过度生长，刺激肝脏库普弗细胞释放细胞因子，使肝细胞及肝、胆管细胞受损。（二）缺乏胃肠道刺激1、接受PN的患儿不能耐受经口喂养，缺乏有效的肠道刺激，肠道黏膜萎缩、形态破坏，屏障功能减退；2、各种胃肠激素及胆囊收缩素分泌减少，致胆囊收缩力下降，胆汁酸的肠肝循环减慢，从而引起胆汁淤积；3、胃肠道激素水平降低还可造成肠淤积，继发肠腔内菌群失调、细菌移位，导致内毒素血症，介导多种炎症介质和细胞因子的合成，使肝细胞及肝胆管受损，也可引起胆汁淤积；4、由于患儿禁食可引起胆盐池减少，使胆汁流动减少而致胆汁淤积。（三）不恰当的PN及营养成分失衡1、高热卡：PN热卡过高使肝脏内水分、糖原和脂肪沉积增加，从而引起肝细胞肿胀，胆管堵塞，导致胆汁淤积。有研究显示，随着摄入热卡的降低，PNAC的发生率明显下降。2、氨基酸：输入氨基酸的量和成分与PNAC的发生有关。PN溶液的肝毒性可能与酪氨酸、半胱氨酸、牛磺酸等必需氨基酸缺乏有关。牛磺酸对早产儿是一种重要的氨基酸，与多种肝酶的活性有关，同时是新生儿体内主要的胆汁酸结合物，其可促进胆汁流动和防止石胆酸的毒性，缺乏牛磺酸可引起PNAC。3、脂肪乳剂：PNAC的发生与脂肪乳摄入量有关，在一项有关PN的回顾性研究中，将44例PN＞2周的低出生体重儿按是否发生胆汁淤积分为两组，分别统计其脂肪乳摄入情况。结果显示，发生胆汁淤积的患儿平均每日脂肪乳摄入量比未发生者高20%。该资料表明，脂肪乳平均每日用量及累积用量是PNAC的危险因素，这与过多脂肪引起肝脏脂肪变性、肝功能损害及脂质过氧化反应产生的一些有毒代谢产物有关。（四）感染感染是引起PNAC的重要病因，革兰阴性菌是重要病原。发病机制：1、感染可致肝酶异常、胆汁分泌减少，产生的内毒素可抑制肝细胞膜Na+-K+-ATP酶活性；2、肝细胞对胆汁酸摄取及电解质排泄发生障碍而发生肝内胆汁淤积；3、内毒素还可诱导肿瘤坏死因子释放，使肝细胞分泌胆汁减少；4、感染还可加速红细胞破坏和胆红素的产生，这些均使早产儿感染后易发生胆汁淤积。（五）PN的毒性成分1、铝污染：目前使用的PN溶液中铝的污染已大大减少，但仍超过安全水平。2、锰含量增加：有文献报道，长期PN时将增加锰在肝脏内蓄积。3、铜也存在于PN溶液中，对肝脏有潜在毒性。铜和锰均可通过胆汁分泌和排泄，胆汁淤积时，两者的蓄积将加重肝脏损害。（六）脂质过氧化损害新生儿，特别是早产儿，由于体内的抗氧化酶产生不足，易受自由基的损害，产生脂质过氧化，而脂质过氧化物的增加可引起肝脏组织损伤。PN溶液中的脂肪乳经过光照后会产生过多丙二醛，会增加PNAC的发生率，因此PN过程中避光是非常必要的。PN溶液中的复合维生素受到光照影响是导致过氧化物产生的主要原因。新生儿的PN溶液含有更高比例的复合维生素，点滴时速度慢，更易产生过氧化物。（七）PN应用时间PN应用时间是PNAC发生、发展的重要相关因素，PN使用的时间越长，胆汁淤积的发生率越高。有文献报道，早产儿在接受2个月以上PN时，PNAC的发生率达50%，PN时间超过3个月，其终末肝病的发生率可高达90%。诊断主要临床表现：黄疸、肝脾肿大，严重时可有白陶土样大便，多于PN开始1～2周后发生。PNAC的诊断主要为除外性诊断，迄今并无统一标准，许多学者认为PNAC的诊断标准为：①PN持续时间＞14天；②临床出现黄疸或黄疸消退延迟，尿胆红素升高，浅色或无胆红素粪便而不能用原发病解释；③血清直接胆红素＞26µmol/L（1.5mg/dl），直接胆红素占总胆红素的50%以上；④除外其他引起直接胆红素升高因素所致者。在对PNAC患儿作出诊断前，所有患儿均需做以下检查：①腹部超声检查除外胆道畸形及胆管阻塞；②血清学检查除外病毒性及巨细胞性肝炎；③代谢性疾病筛查除外甲状腺功能低下及半乳糖血症等。血清总胆汁酸测定（TBA）血清总胆汁酸(TBA)是在肝脏以胆固醇为原料合成后分泌到胆囊中的有机酸，是一个可以同时反映肝脏分泌状态、肝脏合成和代谢、肝细胞损害情况的血清指标，对检测PNAC具有较高的灵敏度和特异性。TBA是肝脏分泌到胆汁中最多的有机酸，在胆汁中水平达68％~70％。TBA进入肠腔后在回肠和结肠大部分被重吸收，经门静脉进入肝脏，肝细胞高效地从门静脉摄取大量TBA，血清TBA水平仅为微量。当肝内炎症、肝细胞变性坏死时，肝脏对TBA的代谢能力下降，血清TBA升高。因此，TBA作为目前肝功能监测的常规指标，并作为肝细胞实质性损伤的监测指标之一。有一项研究表明，当PN2周，血清TBA水平≥15µmol/L时PNAC的发生率较高。防治措施（一）降低早产发生率及对早产儿实施积极的肠内喂养策略：1、包括尽早开奶、微量喂养、适量加奶、非营养性吸吮、不轻易禁食和保持大便通畅，尽早过渡到全胃肠道喂养；2、对于出现动脉导管开放需要口服布洛芬的早产儿不必完全禁食，可暂时不加奶或减少奶量；3、采用低热量胃肠外营养支持，不要因为过分追求高热卡而提高脂肪乳的用量；4、当全部胃肠外营养热卡达到69.8～79.8kcal.kg.d（293～335kJ.kg.d）时已完全能满足患儿的生长所需且体重增长较好，在口服喂养热卡达到74.8kcal.kg.d（314kJ.kg.d）时胃肠外营养即可停止。研究表明：尽早建立肠内营养是避免PN相关并发症最有效措施，一般肠内进食占总热量的10%～20%即可防止许多并发症的发生。即使每天经胃肠道摄入很少量的乳汁，仍可能使胃肠道尽快成熟，促进胃肠激素分泌，并减少感染。（二）改良和调整胃肠外营养液配方以及开发新的脂肪乳制剂：1、优选适合的中长链脂肪乳剂。国外用鱼油脂肪乳剂治疗130余例胃肠外营养相关性肝脏疾病患儿，肝功能均获得不同程度改善。有人用鱼油脂肪乳营救性治疗4例合并肠衰竭的PNAC早产儿，3例肝损害停止，PNAC获得痊愈。说明用鱼油制造的脂肪乳剂过氧化物产生相对较少，应用安全。2、脂肪乳剂量不要过高，每天输入0.5～1.0g/kg的脂质可以有效预防必需脂肪酸的缺乏，一般不超过3g/kg.d，氨基酸可用至3～3.5g/kg.d，营养液中非蛋白热卡比例应＜85%。3、使用加有牛磺酸、减少甘氨酸含量的全胃肠外营养有预防胆汁淤积的作用。有研究发现，脂质与维生素制剂合用并用黑管输液以避光，可避免脂质过氧化物的产生以及减少维生素的损失，尤其是正在接受光疗的新生儿，可减少对肝脏的损害。（三）积极控制感染并给予微生态调节剂：微生态制剂可改善肝功能，降低血清胆红素水平，增加胆汁排泄量，使炎症细胞因子产生减少。有研究发现，双歧三联活菌可以防止胆汁淤积时肠道细菌的过度生长，减轻肠源性内毒素血症及肝细胞损伤。对胃肠外营养早产儿早期预防性给予双歧三联活菌鼻饲或加入奶中调节肠道微生态环境，可防止NEC及PNAC的发生。（四）尽量缩短胃肠外营养时间：在PN应用期间，特别是PN＞2周者，应注意做好预防措施，一旦发生PNAC，最有效的方法是停用TPN。但在很多情况下如停用TPN会出现更为严重的后果。国外临床上已有采用循环TPN，即非持续性应用，发现可减少新生儿的肝脏损害，具体机理不详。（五）药物治疗1、熊去氧胆酸（UDCA）：是迄今发现治疗新生儿PNAC最有效的药物，目前已在NICU广泛应用。UDCA主要通过促进胆汁排出，改善胆酸的肠肝循环，调整脂质代谢，从而降低胆红素水平，并改善其他导致胆汁淤积的因素，防止肝脏组织学的病理改变。UDCA用于早产儿也是安全的，治疗2周后血清胆红素水平即表现为持续降低。该药必须经肠道给予，每天10～30mg/kg，分2～3次口服，对不能耐受或肠道吸收障碍的新生儿用药剂量会受到限制。对接受胃肠外营养的早产儿预防性应用UDCA可持续显著降低γ-GGT活性，对PNAC有预防作用。另外，UDCA对胆囊收缩素还有负反馈作用，在改善胆汁流的同时也可能导致肝内胆汁流的减少。2、S-腺苷蛋氨酸（SAMe）：是蛋氨酸代谢的主要产物，研究显示，静脉滴入外源性SAMe后血浆中转硫化产物、半胱氨酸、牛磺酸、谷胱甘肽含量明显升高。谷胱甘肽可直接避免胆汁酸及其他肝毒性物质对肝细胞的损害。SAMe具有促进转甲基作用，使肝细胞膜磷脂生物合成能力提高，肝细胞膜流动性增加，同时亦可使细胞膜表面Na+-K+-ATP酶活性增加，共同促进了肝细胞向细胞间的胆小管分泌胆汁酸的转运能力。SAMe还可降低血清总胆汁酸和γ-GGT水平，清除胆管内的胆栓，减少肝脏的病理损害，治疗和预防应用TPN时所发生的胆汁淤积。3、其他：对于极低体重早产儿预防性静脉应用还原型谷胱甘肽（100mg/kg.d）对防止早产儿PNAC有一定作用。小剂量红霉素（3～15mg/kg.d）预防早产儿喂养不耐受临床疗效并不确定。近几年多项RCT研究证实，口服中、大剂量红霉素（40～