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药品标准及有关指导原则杨仲元（广州市药品检验所）2004年4月北京《中华人民共和国药品管理法》第十条规定：药品必须按照国家药品标准和国务院药品监督管理部门批准的生产工艺进行生产，生产记录必须完整准确。药品生产企业改变影响药品质量的生产工艺的，必须报原批准部门审核批准。一关于药品标准的制定•药典中的药品质量标准称药典“正文”（monograph)，因为药典包括凡例，正文和附录等内容。其他的药品标准就称“药品标准”（DrugStandard)。•药典的修订（Revision)，包括制定新的正文和对已有的正文进行修订一关于药品标准的制定•药品质量标准的格式应与药典正文的格式一致。•药典凡例规定：每一正文品种项下根据品种和剂型的不同，按顺序可分别列有：品名（包括中文名、汉语拼音与英文名）、有机药物的结构式、分子式和分子量、来源或有机药物的化学名、含量或效价规定、处方、制法、性状、鉴别、检查、含量或效价测定、类别、规格、贮藏、制剂等一关于药品标准的制定•（一）原料药（DrugSubstance)药品标准•名称•正文品种的中文药品名称系按照《中国药品通用名称》推荐的名称及其命名原则命名，中国药典收载的中文药名均为法定名称；英文名除另有规定外，均采用国际非专利药名（INN）一关于药品标准的制定•药品化学结构式采用世界卫生组织推荐的“药品化学结构式书写指南”书写•Guidelinesforthegraphicrepresentationofchemicalformulae•刊登在世界卫生组织技术报告系列第863号（34thWHOEXPERTCOMMITTEEONSPECIFICATIONSFORPHARMACEUTICALPREPARATIONS)一关于药品标准的制定•有机药物的化学名称应根据中国化学会编撰的《有机化学命名原则》命名，母体的选定应以国际纯粹与应用化学联合会（IUPAC）的命名系统一致。•TheInternationalUnionofPureandAppliedChemistry的原则是：Eachdifferentcompoundshouldhaveadifferentname.一关于药品标准的制定•分子式应能反映盐或含水物•如盐酸多巴胺•C8H11NO2.HCl•盐酸多西环素（为半乙醇半水合物）•C22H24N2O8.1/2C2H5OH.1/2H2O一关于药品标准的制定•含量或效价规定•原料药的含量（%），除另有注明者外，均按重量计。如规定上限为100%以上时，系指用本药典规定的分析方法测定时可能达到的数值，为药典规定的限度或允许偏差，并非真实含有量。如未规定上限时，系指不超过101.0%一关于药品标准的制定•性状•中国药典性状项下记载药品的外观、臭、味、溶解度以及物理常数。•凡例指出，外观性状是对药品的色泽和外表感观的规定。如物理状态（粉末、液体等），结晶结构（结晶、无定型）和颜色。•注意：外观性状应正确描述。一关于药品标准的制定•性状项下的溶解度•是一种物理性质，正文项下选用部分溶剂及其在该溶剂中的溶解性能，可供精制或制备溶液时参考•对在指定溶剂中的溶解性能需作质量控制时，则在检查项下另作规定。•溶解度测定方法可参考药典凡例，一般做3-6个溶剂一关于药品标准的制定•鉴别•鉴别项下规定的试验方法，仅用于反映该药品某些物理、化学或生物学特征，不代表对该药品的化学结构确证。•采用能明确进行鉴别的方法，如红外光谱法、质谱法。否则，建议用2个不同的鉴别方法，同时应有盐的鉴别。一关于药品标准的制定•鉴别反应的验证•主要是其专属性•有的鉴别试验还要验证其检测限一关于药品标准的制定•鉴别中的红外光谱法•样品制备方法和操作条件，见《药品红外光谱集》各光谱图所规定的制备方法•如与之不同，则应另有规定，并在起草说明中说明，作验证，并附代表性图谱•如样品有多晶，应说明规定晶型或多晶的比例一关于药品标准的制定•鉴别中的紫外光谱法•由于中国药典采用规定波长、规定吸收系数等规定值比对，所以，起草时应注意仪器的波长、吸光度精度应符合要求。•对于吸收带很窄的样品，应考虑仪器狭缝对测定结果的影响一关于药品标准的制定•鉴别中的薄层色谱法•药典附录薄层色谱法作了修订，较详细•起草中应详细说明：溶液的制备、薄层板类型、展开系统、层析缸（色谱展开缸）的处理、检视方法等•在与有关物质检查同时进行的情况下，应验证其专属性•一般，薄层色谱鉴别应配上另一鉴别一关于药品标准的制定•鉴别中的GC和HPLC•特别在用GC或HPLC做含量测定时，与对照品比对保留值•当杂质分析HPLC同时做主成分鉴别，应验证其专属性•由于不能提供确定的鉴别，采用GC或HPLC鉴别的同时，应另配一个鉴别法一关于药品标准的制定•在用GC或HPLC鉴别时，应注意仪器的稳定性，足够的平衡时间，使保留时间稳定•药典GC和HPLC附录中，未叙述其鉴别应用一关于药品标准的制定•盐类和某些特殊成分的鉴别可参考药典附录中的“一般鉴别试验”•如与一般鉴别试验有不同，则应进行验证，在说明中应叙述可能的反应和结果、试剂的纯度要求、供试液的浓度、方法的专属性一关于药品标准的制定•检查•凡例：检查项下包括反映药品的安全性与有效性的试验方法与限度、均一性与纯度等内容。对于规定中的各种杂质检查项目，系指按既定工艺进行生产和正常贮存过程中可能含有或产生，并需要控制的杂质（如残留溶剂，有关物质）一关于药品标准的制定•供直接分装成注射用无菌粉剂的原料药，应规定注射剂项下的相应检查项•详见《杂质分析指导原则》和《国家药品标准工作手册》一关于药品标准的制定•检查项中的有机杂质•常用色谱法检查有机杂质，一般GC和HPLC杂质检查定位和定量用外标法，内标法可能会引进其他杂质•中国药典HPLC附录中的杂质的定量法、《杂质分析指导原则》中关于对照品或自身对照的应用，可供标准起草参考一关于药品标准的制定•药典2005年版HPLC附录中补充了杂质测定的误差要求•通常，杂质低于0.5%的，峰面积RSD应小于10%，•杂质0.5-2%的，峰面积RSD应小于5%，•杂质大于2%的，峰面积RSD应小于2%，一关于药品标准的制定•在起草说明中应详细叙述杂质分析方法验证•确定的系统适用性指标应能满足少量杂质的检测，一定浓度分离度测定溶液所测出的分离度，应能保证少量杂质的分离和测定，必要时可用少量杂质（相当于主成分量的1%或0.5%）的供试液进行分离度测试一关于药品标准的制定•含量测定•凡例：含量测定项下规定的试验方法，用于测定原料及制剂中有效成分的含量，可用化学、仪器、或生物测定方法•含量测定方法尽可能能反映稳定性，如不能反映稳定性，在确有杂质存在下，应有反映稳定性的杂质检查法一关于药品标准的制定•含量测定中的滴定法•滴定法不一定专属，但测定的精度高，含量限度范围可定的较窄，在原料药含量测定中广为采用•滴定法如采取提高专属性的措施，应在说明中写明一关于药品标准的制定•含量测定中的色谱法•随着HPLC进样精度的提高，较多采用外标法，虽然专属性较高，但测定精度不如滴定法一关于药品标准的制定•（二）制剂质量标准•首先要有原料药和辅料的质量标准•凡例：制剂中使用的原料药和辅料，均应符合本版药典的规定；本版药典未收载者，应符合国务院药品监督管理部门的有关规定。辅料应无害、不影响疗效和降低生物利用度，对药典规定的检验方法无干扰。一关于药品标准的制定•制剂标准的检验项目•凡例：各类制剂，除另有规定外，均应符合制剂通则项下的有关各项规定。•2005年版中国药典的制剂通则修订内容较多。应认真阅读一关于药品标准的制定•名称•按《国家药品标准工作手册》制剂编写细则要求进行命名。建议：•复方制剂宜按各成分名+剂型。大的复方制剂才用复方字样。少用简缩名+剂型。一关于药品标准的制定•性状•应研究外观性状与内在质量的关系，规定外观性状•制剂如有包衣或外壳，还应规定内容物的外观性状一关于药品标准的制定•鉴别•首先考虑采用原料药鉴别方法，前提是辅料不干扰鉴别或能与被测成分分离•色谱法在鉴别中用得较多，应验证其专属性一关于药品标准的制定•也可考虑用IR鉴别。附录IR中写：“用于制剂鉴别时，品种正文中应明确规定供试品的处理方法。如处理后辅料无干扰，可直接与原料药的标准光谱进行比对，如辅料仍存在不同程度的干扰，则可参考原料药的标准光谱在指纹区内选择3~5个辅料无干扰的特征吸收峰，列出波数位置作为鉴别依据，误差＜0.5%一关于药品标准的制定•鉴别中的色谱法•薄层色谱法•药典附录TLC中的测定法，鉴别，可采用与同浓度的对照溶液，在同一块薄层板上点样、展开与检视，供试品溶液所显主斑点的颜色（或荧光）与位置（Rf）应与对照品溶液的主斑点一致，一关于药品标准的制定•而主斑点的大小与颜色的深浅也应大致相同，或采用供试品溶液与对照品溶液等体积混合，应显示单一、紧密的斑点。•TLC鉴别，在作验证时就应“选择与供试品化学结构相似的药物对照品与供试品溶液的主斑点比较，两者Rf应不同，或将上述两种溶液等体积混合，应显示两个清晰分离的斑点。”一关于药品标准的制定•色谱法鉴别•TLC、GC、HPLC验证时，应采用对照品比对，用不含被测成分的辅料作比对，并在色谱图上标明，以示专属性。一关于药品标准的制定•检查•杂质检查，大多数用色谱法，应作专属性、检测限验证，杂质定量测定时，还应作定量限验证•TLC，药典附录：通常应规定杂质斑点数和单一杂质量，采取系列自身稀释对照溶液时，也可规定估计的杂质总量。一关于药品标准的制定•用目视法确定TLC杂质总量是不可行的。《杂质分析指导原则》中写明，在用TLC分析杂质时，可采用杂质对照品或主成分的梯度浓度溶液作比对，对杂质斑点进行半定量评估，质量标准中应规定杂质的个数及其限度。一关于药品标准的制定•制剂质量标准中的杂质检查项，应根据原料药和制剂稳定性试验，检查降解产物和原料药中的毒性杂质。•色谱法检查杂质时，应通过试验确定系统适用性要求一关于药品标准的制定•含量测定•制剂含量测定方法应尽可能采用能反映稳定性的方法。含量限度，应考虑生产的变动性，制剂成分对测定的影响，测定误差，取样误差等，所以制剂的含量限度较宽，如为标示量的90.0~110.0%等。含量限度的规定应说明理由。一关于药品标准的制定•滴定法在制剂含量测定中的应用越来越少，色谱法的应用越来越多。•在起草说明中应写明柱子的牌号和规格，用不同牌号的同类柱子测定的结果，流动相和柱温要求，溶液的稳定性，系统适用性要求，并通过耐用性试验说明方法的普遍适用性。一关于药品标准的制定•制剂的特定检查•见有关制剂通则，不同剂型和规格，有不同的特定检查一关于药品标准的制定•含量均匀度（药典附录有较大修订）•“含量均匀度系指小剂量或单剂量固体制剂、半固体制剂和非均相液体制剂每片（个）含量偏离标示量的程度。除另有规定外，片剂、胶囊剂或注射用无菌粉剂，每片（个）标示量不大于10mg或主药含量小于每片（个）重量5%者，其他制剂每个标示量小于2mg或主药含量小于每个重量2%者，贴剂，均应检查含量均匀度。”一关于药品标准的制定•增加了规定•“对于药物有效浓度与毒副反应浓度比较接近的品种或混匀工艺较困难的品种，每片（个）标示量不大于25mg者，也应检查含量均匀度。”•建议属上述情况的，应在起草标准时考虑，并规定在正文中一关于药品标准的制定•有效性检查（performancetest)•包括固体口服制剂的崩解时限、溶出度和释放度检查，透皮贴剂的释放度检查等药典中的有效性检查仅仅是质量控制试验，只有在符合该制剂特性要求前提下，且成分、组方和工艺没有改变，此项检查与生物利用度和生物等效性有关一关于药品标准的制定•关于崩解时限、融变时限、溶出度和释放度的应用原则，请见《国家药品标准工作手册》的“国家药典（二部）主要检测方法应用指导原则”•2005年版药典附录溶出度的修订较多，特别是判断标准与上版药典不同一关于药品标准的制定•修订为•符合下列条件之一者，可判为符合规定•6个的溶出量按标示量计算，均不低于规定（Q）•6个中有1-2个低于Q，但不低于Q-10%，且平均溶