免疫学 第9章 免疫调节

第九章免疫调节免疫调节（immunoregulation）是指在抗原驱动的免疫应答过程中免疫细胞之间、免疫细胞与免疫分子之间以及免疫系统与其他系统之间的相互作用使免疫应答维持在适宜的强度和时限，以保证机体免疫功能的稳定。其本质是在遗传基因控制下由多因素参与的调节过程。主要内容第一节抗原、抗体对免疫应答的调节第二节免疫细胞对免疫应答的调节第三节细胞介素与免疫调节第四节免疫耐受第一节抗原、抗体对免疫应答的调节一、抗原的调节二、抗体的调节三、独特型和抗独特型的免疫网络调节效应一、抗原的调节(一)抗原的性质p191多糖类抗原：IgM蛋白质类抗原：体液免疫和细胞免疫可溶性抗原：体液免疫细胞型抗原：细胞免疫(二)抗原的剂量p192–剂量与免疫应答强度成正相关–剂量过小或过大可引起免疫耐受P191图9－1(三)抗原的结构特点p191先进入的抗原可抑制随后进入的另一种结构相似的抗原所诱导的免疫应答的强度抗原的竞争：实质是两种相似的T细胞表位之间对MHC复合物竞争(四)抗原进入途径p192–皮下可激发较强的免疫应答–口服或雾化吸入有可能引起免疫耐受二、抗体的调节(一)抗体的反馈调节p192特异性抗原刺激产生的相应抗体，可对体液免疫应答产生抑制作用，称为抗体的反馈性抑制。(二)抗体的非反馈调节作用p1931.抗体竞争抗原，使一部分抗原决定簇被封闭2.免疫复合物对B细胞有受体交联抑制作用，使抗原受体分子发生交联(p194图9－4a)(三)抗体亲和力的调节p193具较强受体亲和力的B细胞产生的抗体也有较强的亲和力，从而刺激这些B细胞的分化与成熟。(四)免疫复合物对抗原递呈细胞的正调节作用APC和B细胞表面有补体受体和Fc受体，有利于捕捉复合物上的抗原，吞噬加工进行抗原递呈(p194图9－4b)。但当抗体大量产生后，调节作用便转向抑制。(五)免疫复合物的调节作用抗体与抗原结合形成免疫复合物（Immunecomplex,IC），不仅促进抗原的清除，而且能够发挥特异性抗体的正、负反馈调节作用。（1）由IgM形成的免疫复合物：具有正反馈调节作用，可增强对该抗原的免疫应答。（2）由IgG形成的免疫复合物：具有负反馈调节作用。IgM形成的免疫复合物具有正反馈作用IgM形成的免疫复合物激活补体，产生C3d并结合于抗原表面B细胞表面CD21结合C3d，通过CD19传送信号协同受体与BCR交联导致B细胞活化IgG形成的免疫复合物具有负反馈作用封闭作用–IgG与BCR竞争抗原交联抑制–IgG形成的免疫复合物上的游离抗原表位与BCR结合–免疫复合物上的抗体Fc段与FcγRIIB结合,BCR与FcγRIIB交联，导致B细胞产生抑制信号，阻断B细胞应答三、独特型和抗独特型的免疫网络调节效应（1974，Jerne)(一)独特型的概念独特型是指抗体分子可变区及淋巴细胞（T、B）抗原受体上相应部位所具有的抗原决定簇，是抗体分子、淋巴细胞克隆及其产物的重要标志。抗原进入体内后，选择出表达特定BCR的B细胞发生克隆扩增，大量分泌特异性抗体（Ab1），当数量足够大时，Ab1可以作为抗原在体内诱发抗抗体（Ab2）的产生。抗抗体所针对的抗原表位只能是抗体分子上的独特型，因而Ab2称抗独特型抗体（AId）。同种型（isotype）：IgC区同种异型（allotype）：IgC区独特型（idiotype）：（Id）HVR/CDR(二)抗独特型抗体的类别Ab2α抗Ab1V区骨架部分，具有封闭相应BCR或Ig分子的抗原结合点，抑制相应B细胞克隆的活化Ab2β抗Ab1V区CDR部分，具有类似相应抗原的分子构象，可模拟抗原与相应B细胞克隆受体结合并使之激活，故称为抗原的内影像（internalimage）Ab2Ab2(三)独特型网络*独特型分布部位:主要覆盖CDR，部分位于CDR相邻的骨架区。*独特型网络的形成：抗原（表位）进入机体→产生抗体（Ab1）→Ab1的独特型刺激机体→产生抗独特型抗体（Ab2）↓↓抑制Ab1产生产生抗Ab2抗体(Ab3)（抗抗独特型抗体）以独特型网络为核心的两种调控格局1.通过第二抗体增强机体对抗原的特异性应答2.通过第二抗体抑制机体对抗原的特异性应答通过诱导Ab2的产生（或抗独特型T细胞的产生），以最终减弱或去除体内原有Ab1（或相应的细胞克隆）所介导的抗原特异性应答，主要用于防治自身免疫病。应用抗原内影像（Ab2β）所具有的结构特点通过诱导产生Ab3（与Ab1有相同独特型）增强机体对抗原的特异性应答。主要用于抗感染免疫，特别针对哪些不宜直接对人体进行接种的病原体。独特型网络学说的主要内容1.抗体、TCR分子具有双重性，既可识别并结合抗原，又具有抗原性；2.独特型不同于一般的抗原，它有很强的自身免疫原性，导致体内一系列互补的AId产生，以Ab1－Ab2－Ab3……并呈逐渐减弱的闭合式周期循环；3.这种形式使免疫细胞相互牵制，有利于维持免疫系统的自稳状态；4.由于Id的自身免疫原性，独特型网络的形成并不依赖外来抗原的刺激，外来抗原只是打破了网络内的平衡，造成免疫应答。随着免疫应答的衰减，网络内又达到新的平衡；5.由于淋巴细胞抗原受体的多样性，数字庞大的具有内影像的Id或AId可以模拟整个外来抗原世界；6.独特型网络内的成员相互作用，在免疫应答中起重要作用第二节免疫细胞对免疫应答的调节一、T细胞的免疫调节二、其他细胞的免疫调节三、凋亡对免疫应答的负反馈调节一、T细胞的免疫调节(一)辅助T细胞的调节作用Th1主要分泌IL-2、IFN-γ、TNF-β等Th2主要分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10等IL-12CD4+Th0细胞Th1主要介导细胞免疫和炎症反应Th2主要参与B细胞IL-4增殖、抗体产生和超敏反应性疾病Th0Th1Th2Th1TCBIL-12、IL-2IFN-γIL-4IL-2IFN-γIL-4、5、6IL-10、13－－细胞免疫细胞因子对Th1和Th2细胞的调节作用体液免疫CD4+Th细胞分化的调节局部微环境中的CK是调控Th0、Th1和Th2细胞分化的关键因素，它们不仅影响机体的免疫应答类型，同时也影响Th1和Th2细胞亚群之间的平衡。Th1占优势，抑制Th0向Th2分化→细胞免疫↑Th2占优势，抑制Th0向Th1分化→体液免疫↑Th1或Th2的优先活化而导致不同类型免疫应答及其效应呈优势的现象称为免疫偏离。免疫偏离44(二)抑制性T细胞(Ts)的调节作用经Th细胞的作用可活化抑制性T细胞（Ts），使之分化成为效应Ts细胞，它可分泌抗原特异及非特异抑制因子，可抑制杀伤性T细胞（TC）、辅助性T细胞（Th）及B细胞的功能，发挥负反馈调节作用。(三)抑制表位与辅助表位的调节作用辅助表位：增强抗原应答的决定簇，递呈给Th。抑制表位：抑制免疫应答的决定簇，递呈给Ts。(四)协同刺激信号的“正负”调节B7-CD28：正调节B7-CTLA-4：负调节二、其他细胞的免疫调节(一)B细胞的免疫调节p1991.分泌抗体，反馈调节抗体的分泌2.通过独特型来抑制或增强免疫3.通过膜表面抗原受体，捕捉和富集抗原，以及通过MHC将抗原递呈给T细胞，以活化免疫应答4.B抑制细胞（Bs）的免疫负调控作用(二)巨噬细胞的免疫调节p1991.吞噬消化能力强的Mφ(不表达MHC分子)，降解抗原肽，减弱其免疫原性。2.表达MHC分子的Mφ对吞入的抗原，在加工处理中可调节抗原的量，使免疫应答恰如其分。3.巨噬细胞分泌多种细胞因子对免疫应答实施正、负调节作用。(三)NK细胞的免疫调节p2001.在接受抗原刺激后，NK细胞可产生干扰素，参与T、B细胞及NK细胞自身的活化增殖、分化调节。2.对T、B细胞有负调节作用。3.NK细胞活性低下时，机体易患自身免疫疾病和肿瘤。三、凋亡对免疫应答的负反馈调节（一）活化诱导的细胞死亡和特异性免疫应答1.AICD即活化诱导的细胞死亡，通过T细胞-B细胞或T细胞-T细胞之间的FasL(CD95L)和Fas(CD95)的结合，启动AICD，使自身反应性T细胞或B细胞被消除。凋亡机制FasL+Fas→死亡信号转导→细胞特征性变化→细胞凋亡2.半胱天冬蛋白酶和细胞凋亡FADD（Fas-associatingproteinwithanoveldeathdomain)，即具有死亡功能区的Fas相关蛋白，Fas与相应配体FasL结合→Fas受体三聚化而活化→激活的受体与FADD结合→与caspase（天冬氨酸特异性的半胱氨酸蛋白水解酶）-8相互作用使后者激活→形成死亡诱导信号复合物→激活一系列的Caspase-1,3,7等→促进Fas蛋白所在细胞的凋亡发生3.线粒体相关的细胞凋亡信号转导线粒体在细胞凋亡中的作用可能具有普遍意义.细胞编程性死亡即细胞凋亡是健康个体中的一个正常过程.近年来发现细胞凋亡与线粒体的结构与功能有着密切的关系.线粒体氧化磷酸化过程中生成活性氧,使线粒体上PT孔道开放,削弱了线粒体膜两侧的质子梯度,导致ATP合成下降;同时向细胞液释放了与凋亡有关的活性物质,包括各种促凋亡蛋白(如细胞色素c,凋亡诱导因子等)的释放,激活Caspases,引起细胞凋亡.Caspase级联反应细胞凋亡FaslFasDDFADDCaspase8线粒体缺乏细胞因子刺激射线半胱天冬蛋白酶（Caspase）参与Fas和线粒体相关的细胞凋亡信号转导CytoCApaf-1凋亡蛋白酶活化因子Caspase9（二）活化诱导的细胞死亡及其临床意义1.Fas-FasL结合引发死亡信号的传导，是CTL和NK细胞杀伤的机制之一，同时也可杀伤活化的T、B细胞，下调细胞免疫和体液免疫。2.Fas-或FasL基因突变，其产物可无法配接而不能启动死亡信号，就不能形成负反馈调节。如：自身反应性T细胞，无反馈调节，则会成为病理性T细胞，引起淋巴结和脾脏肿大，呈现系统性红斑狼疮(SLE)样的全身反应。3.免疫细胞完成任务后，参与特异性应答的T、B淋巴细胞在完成效应功能后即时发生凋亡。FasCD40LCD40BThThTCRMHC巨噬细胞Th凋亡T凋亡B凋亡FasLFasFasFasLFasCD28B7自杀他杀分子抗原肽激发诱发的细胞死亡（AICD）使得参与特异性应答的T、B淋巴细胞在完成效应功能后即时发生凋亡自相残杀第三节细胞介素与免疫调节一、细胞介素的概念二、细胞介素的分类和功能一、细胞介素的概念p200细胞介素是指主要由免疫细胞分泌的能调节细胞功能的小分子多肽。二、细胞介素的分类和功能根据功能，可将细胞因子大致分为六大类：⒈白细胞介素（IL）⒉干扰素（IFN）⒊肿瘤坏死因子超家族（TNF）⒋集落刺激因子（CSF）⒌趋化因子（chemokine）⒍生长因子（GF）其中前五类和免疫调节的关系很大，而生长因子类中的很多细胞因子主要作用是促进细胞增殖，与免疫调节的关系较小。细胞因子的共同特征1.低分子量蛋白或糖蛋白:以单体形式存在。IL-5、IL-10、IL-12、M-CSF、TGF-β等少数细胞因子以二聚体形式存在，TNF则呈三聚体形式2.必须与受体结合才发挥作用3.细胞活化过程中产生4.同一细胞因子可由不同细胞产生，多种细胞因子可由同一细胞产生5.细胞因子功能网络表1细胞因子的产生细胞T细胞B细胞巨噬细胞基质细胞血管内皮细胞纤维母细胞IFN-γIFN-αTNF-αIL-1IL-1IL-6TNF-βTNF-βIL-1IL-6IL-6IL-7IL-2～6IL-1IL-8IL-7IL-7IL-8IL-9IL-2GM-CSFIL-8IL-8GM-CSFIL-10IL-6M-CSFGM-CSFGM-CSFG-CSFGM-CSFIL-10IFN-α,γG-CSFG-CSFIFN-βTGF-βIL-12TNF-βEPOIFN-βTGF-βIL-13IL-11IL-14自分泌autocrine内分泌endocrine血液循环远距离作用旁分泌paracrine作用于比邻细胞作用于分泌细胞自身细胞因子分泌的方式细胞因子的作用方式：1.自分泌作用。2.旁分泌作用。3.