免疫学 第8章 T细胞发育、活化、分化与效应机制

第八章T细胞的发育、活化、分化与效应机制TCellDevelopment,Activation,DifferentiationandEffectorMechanisms第八章T细胞的发育、活化、分化与效应机制•T细胞的发育•T细胞的活化•T细胞的分化•细胞介导免疫的效应机制第一节T细胞的发育淋巴细胞的发育与成熟淋巴细胞的发育与成熟的阶段干细胞Pro-淋巴细胞Pre-淋巴细胞未成熟淋巴细胞成熟淋巴细胞分化的效应淋巴细胞淋巴细胞的发育与成熟的检查点（checkpoint）•淋巴细胞发育中将经历增殖、前受体表达、再增殖、抗原受体表达、正负选择的过程•三个关键的检查点：1）是否表达前抗原受体；2）是否表达抗原受体；3）表达的抗原受体对抗原识别的强弱（正选择与负选择）淋巴细胞成熟期间的正选择与负选择•在一级淋巴器官中，未成熟淋巴细胞经历正选择与负选择正选择：与自抗原低亲和性/弱识别的细胞将成熟负选择：与自抗原高亲和性/强识别的细胞将凋亡（清除）T细胞在胸腺中发育成熟•在怀孕期（小鼠约11天；人8-9周），祖T细胞迁移到胸腺，并在那里增生、分化成熟。•在胸腺中，发育的T细胞称为胸腺细胞（thymocytes）。•在胸腺中，T细胞的成熟包含了胚系TCR基因的重排和多种膜分子的表达。小鼠中T细胞的发育Tcellprecursors:不表达T细胞分子标记，未发生TCR基因重排，未表达重排相关蛋白（如RAG）DN（doublenegative）细胞：慢速增殖，TCRβ链基因重排，CD4-CD8-DP（doublepositive）细胞：快速增殖，当快速增殖结束TCRα链基因重排，CD4+CD8+SP（singlepositive）细胞：CD4+或CD8+DN1-4DN2:TCRβ链合成DN3：Pre-TCR前T细胞受体（Pre-TCR）的结构与活性Pre-TCR结构：Pre-TCR=β链+pre-Tα链（糖蛋白）+CD3Pre-TCR活性：1）刺激细胞进一步增殖；2）抑制TCRβ链基因进一步重排（等位基因排斥）；3）允许细胞发生TCRα链基因重排；4）诱导细胞发育进入DP阶段。胸腺中T细胞发育的选择过程•正选择（positiveselection）：仅仅那些TCR能识别自-MHC分子的T细胞能够生存（导致MHC限制）。•负选择（negativeselection）:清除那些与自MHC或自MHC-肽反应过强的T细胞（导致自耐受）。•两个过程都是产生成熟T细胞所必需的，即成熟的T细胞是自-MHC限制（self-MHCrestriction）和自耐受（self-tolerance）的。第二节T细胞的活化T细胞的抗原活化过程：体液和细胞介导免疫反应的中心事件TCR-CD复合物与抗原肽-MHC复合物的相互作用（TCRengagement）起始T细胞活化。T细胞活化会激发一系列的生物学事件，从而诱导静止的T细胞进入细胞周期，开始增殖并分化为记忆(memory)T细胞和效应(effector)T细胞。1）新生T细胞循环通过淋巴结并发现抗原2）淋巴结中的新生T细胞活化，发展为效应细胞3）在感染部位效应T细胞活化，铲除微生物T细胞免疫反应的5个阶段（2个场所）和2种主要效应功能抗原识别活化克隆扩增分化发挥效应功能巨噬细胞、B细胞等细胞的活化杀伤感染细胞；巨噬细胞活化淋巴器官外周组织TH细胞TC细胞T细胞表面分子（受体）和APC表面分子（配体）相互作用•抗原识别•信号转导•粘附T细胞活化需要APC表面辅助刺激信号（CostimulatorySignal）配体与其表面对应辅助刺激信号受体的相互作用•T细胞APC细胞对免疫应答的影响•CD28B7（CD80/86）+++•LFA-1ICAM-1+•CD2LFA-3+•CTLA-4B7-•作用：使T细胞与APC之间更稳定地结合，并为T细胞的活化提供第二信号辅助刺激信号分子被最优化的T细胞活化所需要•正辅助刺激信号受体：CD28•负辅助刺激信号受体：CTLA4CD28的T细胞刺激机制“静息”的APCs缺乏辅助刺激信号配体“活化”的APCs拥有升高的辅助刺激信号配体表达和细胞因子的分泌CD40的T细胞刺激机制新生T细胞活化的第三信号：细胞因子信号新生T细胞活化所需的三种信号•TCR信号•辅助刺激信号•细胞因子信号IL-2与IL-2R由于IL-2在T细胞克隆增殖中起中心作用，IL-2R受到了最深入的研究属于I类细胞因子受体，含有保守的4半胱氨酸（CCCC）花样和Try-Ser-X-Try-Ser（WSXWS）花样。IL-2R三种形式展现与IL-2的不同亲和力IL-2在T细胞增殖中的调控作用三种专属APCs在抗原递呈和诱导T细胞活化中的差异三种专属APCs在抗原递呈和诱导T细胞活化中的差异抗原摄入抗原递呈反应树突状细胞巨噬细胞B细胞新生T细胞的活化：克隆扩增和分化成效应T细胞效应T细胞的活化：巨噬细胞的活化（细胞介导的免疫）效应T细胞的活化：B细胞的活化与抗体的产生（体液免疫）第三节T细胞的分化与死亡T细胞的分化：细胞因子和APC辅助刺激信号分子IL-2刺激了活化的T细胞分化成效应和记忆的T细胞，也维持了Treg细胞的功能（即TH细胞亚型的分化）T细胞的活化与分化：扩增与浓缩TH细胞的亚型分化•APC或其它细胞分泌极化细胞因子（Polarizingcytokines）•极化细胞因子作用于TH细胞调控特异亚型基因表达，引起亚型分化•分化的亚型分泌特异的效应细胞因子（Effectorcytokines）,行事其特异效应功能TH细胞的亚型TH细胞在TC细胞分化中的作用TH细胞分泌细胞因子刺激效应的Tc细胞（CTL）分化TH细胞提升APC的能力以刺激CTL分化a)自诱导的细胞死亡通路活化T细胞诱导邻近细胞b）线粒体死亡通路APC诱导T细胞DeathSignal!!!T细胞的死亡：浓缩的实现第四节细胞介导免疫的效应机制细胞介导的免疫反应细胞因子的分泌吞噬细胞，其囊泡内拥有消化的微生物感染细胞，其胞质内拥有微生物巨噬细胞的活化，以杀死消化的微生物炎性，杀死微生物杀死感染的细胞TH1细胞的功能经典巨噬细胞的活化（提升微生物的杀伤）补体结合和调理IgG抗体TH2细胞的功能抗体产生兼性巨噬细胞的活化（提升纤维化/组织修补）肥大细胞脱颗粒肠道粘液分泌与蠕动嗜酸性粒细胞活化CTL介导的靶细胞裂解抗原识别与免疫接触形成颗粒胞吐CTL脱离靶细胞死亡