免疫学 第十一章 免疫缺陷和自身免疫病

第十一章免疫缺陷和自身免疫病1.掌握免疫缺陷病分类和种类；AIDS的发病机制和自身免疫病的发病机制及基本特征。2.熟悉免疫缺陷病的一般特征；AIDS的免疫学诊断；常见的自身免疫病。3.了解HIV的分子生物学特征、诱导的免疫应答和防治；自身免疫病的防治原则。第一节免疫缺陷与免疫缺陷病免疫缺陷、免疫缺陷病定义免疫缺陷（immunodeficiency）：指免疫系统先天性发育不全或后天损伤而导致免疫细胞的发育、分化增值和代谢异常。免疫缺陷病（immunodeficiencydisease，ID）:是指免疫系统的器官，免疫活性细胞及免疫活性分子发生缺陷引起的某种免疫反应缺失或降低，导致机体防御能力普遍或部分下降的一组临床综合症。一、免疫缺陷病分类和一般特征（一）分类按发病原因分类：原发性免疫缺陷性疾病（primaryimmunodeficiencydisease,PIDD）继发性免疫缺陷病（secondaryimmunodeficiencydisease,SIDD）根据主要累及的免疫系统成分不同将PIDD分为：•细胞免疫缺陷病•体液免疫缺陷病•联合免疫缺陷病•吞噬细胞功能缺陷病•补体缺陷病（二）免疫缺陷病的一般特征1.易发生感染2.易患恶性肿瘤3.常伴发自身免疫性疾病4.常有遗传倾向(原发性免疫缺陷病)5.多系统受累且症状多样6、发病年龄免疫缺陷病感染特点免疫缺陷病类型病原体类别感染类型体液免疫、吞噬细胞和补体缺陷以化脓性球菌感染为主，补体缺陷时也常见脑膜炎链球菌和淋球菌感染败血症、化脓性脑膜炎、肺炎、气管炎、中耳炎、全身性肉芽肿等细胞免疫缺陷细胞内寄生病原体感染为主重症病毒感染、真菌感染、布氏菌病、结核病联合免疫缺陷以化脓菌为主，有时合并胞内寄生病原体感染全身重症细菌及病毒感染、顽固性腹泻或脓皮病免疫系统各阶段发育障碍示意图髓样祖细胞淋巴样祖细胞中性粒细胞单核细胞重症联合免疫缺陷病前T细胞前B细胞成熟B细胞胸腺成熟T细胞浆细胞Bm细胞普通可变性免疫缺陷X-性联高IgM综合征选择性Ig缺乏症Wiskott-Aldrich粒细胞缺乏或减少症白细胞粘附缺陷Chediak-Higashi综合征懒白细胞综合征慢性肉芽肿病重症联合免疫缺陷病X-性联无丙球蛋白血症DiGeorge综合征干细胞二、原发性免疫缺陷性疾病（primaryimmunodeficiencydisease,PIDD）又称先天性免疫缺陷病（congentialimmunodeficiencydisease,CIDD）是由于免疫系统遗传基因异常或先天性免疫系统发育障碍而致免疫功能不全引起的疾病。原发性B细胞缺陷病发性T细胞缺陷病原发性联合免疫缺陷病原发性吞噬细胞缺陷病原发性补体系统缺陷病（一）、原发性B细胞缺陷primaryBlymphocytesdeficiency是由于B细胞先天性发育不全，或由于B细胞不能接受T细胞传递的信号，而导致抗体产生减少的一类疾病。实验室指标特征：主要临床表现：反复化脓性感染。体内Ig水平降低或缺陷外周血B细胞可减少或缺陷T细胞数量正常。1、X性联锁无丙种球蛋白血症（X-linkedagamaglobulinemia，XLA）为X连锁隐性遗传，多见于男性婴幼儿。故又称Bruton病。发病机制为B细胞的信号转导分子酪氨酸激酶（Bruton’styrosinekinase，Btk）基因缺陷，使得B细胞发育过程中信号转导障碍，导致B细胞发育停滞于前B细胞阶段，成熟B细胞数量减少或缺失。患儿多在出生6个月后反复发生化脓性细菌感染。血清中各类Ig含量明显降低，外周血成熟B细胞和浆细胞数量几乎为零。2、X性联高IgM综合征（X-linkedhighIgMsyndrome，XLHM）发病机制：X-染色体上CD40L基因突变，使T细胞表达CD40L缺陷，其与B细胞CD40的相互作用受阻，导致B细胞活化增殖和Ig类别转换障碍，不能产生除IgM以外的其它类型免疫球蛋白。临床表现：患儿易反复感染，尤其是呼吸道感染，比低水平免疫球蛋白缺陷病表现更为严重。实验室指标改变：血清IgM升高而IgG、IgA、IgE水平低下，外周血和淋巴组织中有大量分泌IgM的浆细胞。3、选择性IgA缺陷（selectiveIgAdeficiency）常染色体显性或隐性遗传。发病机制：具有IgA受体的B细胞发育停滞，不能分化成为分泌IgA的浆细胞。临床表现：患者多无明显症状，或仅表现为呼吸道、消化道和泌尿道反复感染，少数患者可出现严重感染，常伴有自身免疫病和超敏反应性疾病。实验室指标：血清IgA水平异常低下（50mg/L），sIgA缺乏，其它各类Ig水平正常。（二）、原发性T细胞缺陷primaryTlymphocytesdeficiencyT细胞的发生、分化和功能障碍的遗传性缺陷，其中包括T细胞及其前体。T细胞缺陷不仅影响T效应细胞（如TCL），也会间接影响单核-吞噬细胞和B细胞。1、先天性胸腺发育不全综合征又称DiGeorge综合征，为典型的T细胞缺陷性疾病，并伴甲状腺功能低下。发病机制：由于妊娠早期胚胎第三、四咽囊分化发育障碍，导致起源于该部位的器官如胸腺、甲状旁腺、主动脉弓、唇和耳等发育不全。患儿T细胞功能缺陷、外周血T细胞数减少或正常，B细胞和抗体功能正常或偏低。主要临床特征：有心脏和大血管畸形，反复感染和新生儿24小时内出现手足抽搐。2、TCR活化和功能缺陷T细胞膜分子表达异常或缺失可导致T细胞活化和功能缺陷。CD3复合分子（-、-、-、-链）基因变异引起TCR-CD3复合物表达或功能受损ZAP-70（一种酪氨酸激酶）基因变异，不能产生ZAP-70蛋白（三）、重症联合免疫缺陷severecombinedimmunodeficiencydisease，SCID是一组胸腺、淋巴组织发育不全及Ig缺乏的遗传性疾病，机体不能产生细胞免疫和体液免疫应答。1、性联重症联合免疫缺陷病患者病理表现：T细胞缺乏或显著减少B细胞数量正常但功能异常，导致Ig生成减少和类型转换障碍主要发病机制：IL-2受体链基因突变。（1）腺苷脱氨酶缺乏症发病机制：定位于第20对染色体的ADA基因突变导致ADA缺乏，使腺苷和脱氧腺苷分解障碍，造成核苷酸代谢产物dATP和dGTP在细胞内大量蓄积，对早期T、B细胞有毒性作用，影响RNA、DNA、蛋白质和磷脂合成，使之发育成熟受阻，造成T细胞和B细胞缺陷。（2）X-连锁重症联合免疫缺陷病发病机制：属X-连锁隐性遗传，为IL-2受体的γ链基因突变所致。IL-2受体的γ链是多种细胞因子的受体的共同亚单位，这些细胞因子受体缺陷，引起T细胞、B细胞成熟障碍。（3）裸淋巴细胞综合症发病机制：由MHC-Ⅱ类基因表达缺陷引起常染体隐性遗传。患者B细胞、Mφ和树突状细胞上不表达或很少表达HLA-DP、DQ和DR抗原。此缺陷是一种DNA-结合蛋白异常引起MHC-Ⅱ类基因转录降低，因而抗原不能呈递给CD4+细胞。2、共济失调毛细血管扩张症共济失调毛细血管扩张（ataxia-telangiectasia）为多系统异常病，神经、血管、内分泌和免疫系统均被累及。为共济失调、毛细血管扩张、鼻窦和呼吸道反复感染。多在2岁前发病，40%以上病人有选择性IgA缺陷。随年龄增长病性加重、并发肿瘤和自身免疫病增加，如45%患者伴发非何杰金淋巴瘤。该病可能与多基因缺陷有关，DNA修复机制也有缺陷，24%病人14号染色体有异常。3、Wiskott-Aidrich综合症为性联隐性传缺病。以湿疹、血小板减少和感染（有荚膜化脓菌为主）三联症为特点。引起本病的基因位于X染色体短臂P11.1区带。患者膜蛋白糖苷化障碍，故CD43等表达间障碍。随年龄增长，病情加重，淋巴瘤发病率增加。胸腺移植和胸腺因子治疗可达到完全或部分免疫重建。（四）、原发性吞噬细胞缺陷primaryphagocytesdeficiency主要表现：吞噬细胞的数量、移动和（或）黏附功能、杀菌活性等异常临床表现：化脓性细菌或真菌反复感染1、中性粒细胞数量减少分类：粒细胞减少症（granulocytopenia）和粒细胞缺乏症（agranulocytosis）。发病机制：G-CSF（粒细胞集落刺激因子）基因突变导致粒细胞分化受阻。临床表现：患儿多在出生后1个月内即开始发生各种细菌的反复感染。2、白细胞黏附缺陷（leukocyteadhesiondeficiency，LAD）分为LAD-1和LAD-2两种。LAD-1发病机制：是由于CD-18基因突变，使中性粒细胞、巨噬细胞、T细胞、NK细胞表面整合素家族成员表达缺陷，导致中性粒细胞不能与内皮细胞黏附、移行并穿过血管壁到达感染部位。LAD-2发病机制：是一种岩藻糖转移酶基因突变，使得白细胞和内皮细胞表面缺乏能与选择素家族成员结合的寡糖配体Sialyl-Lewisx（Slex），导致白细胞与内皮细胞间的黏附障碍。LAD临床表现：均表现为反复的化脓性细菌感染。3、慢性肉芽肿病chronicgranulomatousdisease，CGD发病机制：编码还原型辅酶Ⅱ（NADPH）氧化酶系统的基因缺陷。临床表现：为反复的化脓性感染，淋巴结、皮肤、肝、肺、骨髓等器官有慢性化脓性肉芽肿或伴有瘘管形成。4、Chediak-Higashi综合征为常染色体隐性遗传病，有反复化脓菌感染、眼、皮肤白化病和各器官有淋巴细胞浸润。中性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞含巨大胞浆颗粒，白细胞和单核细胞的溶酶体、黑素细胞、神经系统细胞和血小板均被殃及。（五）、原发性补体系统缺陷primarycomplementsystemdeficiency多数为常染色体隐性遗传，少数为常染色体显性遗传,属最少见的原发性免疫缺陷病。在补体系统中，几乎所有的补体固有成分、补体调控蛋白及补体受体都可发生缺陷。临床表现为反复化脓性细菌感染。遗传性血管神经性水肿发病机制：C1抑制分子（C1inhibitor,C1INH）基因缺陷所致。临床表现：反复发作的皮肤黏膜水肿，若水肿发生于喉头可导致窒息死亡。secondaryimmunodeficiencydisease是后天因素造成的，继发于某些疾病或使用药物后所致的免疫系统暂时或持久损害的一类免疫缺陷性疾病。分为继发性T细胞功能缺陷、继发性低丙种球蛋白血症、继发性吞噬细胞功能缺陷和补体缺陷。三、继发性免疫缺陷病（一）、继发性免疫缺陷的常见原因1．肿瘤：恶性肿瘤，加之放疗、化疗、营养不良、消耗等因素可导致免疫缺陷。2．感染性疾病：以HIV感染所致的艾滋病最为严重。3．遗传性疾病：染色体异常、酶缺乏、血红蛋白病等。4．营养不良5．免疫抑制疗法6．其它：如电离辐射、手术、创伤、脾切除等均可引起免疫功能低下。（二）、获得性免疫缺陷综合征acquiredimmunodeficiencysyndrome，AIDS又称艾滋病，是由人类免疫缺陷病毒（humanimmunodeficiencyvirus，HIV）感染引起的一组综合征。病人以CD4+T细胞减少为主要特征，同时伴反复机会感染、恶性肿瘤及中枢神经系统退行性病变。我国流行情况1985年第一例1999年15088人估计实际40万2000年50万2010年将达1000万1、病原学AIDS的病因：人类免疫缺陷病毒（humanimmunodeficiencyvirus，HIV）HIV分：HIV-1和HIV-2两型。HIV的主要结构基因和相应的抗原结构基因HIV-1(HIV-2)包膜(env)Gp160/gp120,gp41(gp140/gp105,gp36)多聚酶(pol)P66,p55(P68,P56)核心(gag)P24,p17(P26,p16)2、HIV的致病机制（1）.HIV侵入免疫细胞的机制①侵犯的主要细胞：CD4+T细胞及表达CD4分子的单核-巨噬细胞、树突状细胞和神经胶质细胞②HIV侵入人体后，在辅助受体（趋化因子受体）CCR5、CXCR4等的协同作用下，病毒表面gp120与CD4+T淋巴细胞的CD4分子特异受体结合，