药品注册现场核查要求(1)

1上海市药品和医疗器械审评中心王方敏2005.12.1药品注册现场核查要求2一、有关文件二、基本程序三、现场核查要求四、原始记录要求3一、有关文件4一、有关文件（1）•药品管理法（第29～31条）2001.12.1•药品管理法实施条例（第29条）2002.9.15……国务院药品监督管理部门可以委托省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门对申报药物的研制情况及条件进行审查，对申报资料进行形式审查，并对试制的样品进行检验。……•药品注册管理办法2005.5.1•药品注册现场核查及抽样程序与要求（试行）2005.7.195一、有关文件（2）•药物非临床试验质量管理规范2003.9.1•药物临床试验质量管理规范2003.9.1•药品研究实验记录暂行规定2000.1.3•药物生产质量管理规范1999.8.16一、有关文件（3）•上海市药品注册现场核查及抽样办法（试行）上海市食品药品监督管理局待发布•药品注册现场核查及抽样须知•现场核查及抽样参考要求•其他相关文件7二、基本程序8二、基本程序药品注册程序1.注册资料的报送、签收、形式审查及受理2.现场核查安排、原始记录审查、实地确证及抽样3.完成审查、审核、签发及资料寄送4.国家局审评、技术资料补充、审批及批件的领取9申请人报送资料SHFDA业务受理中心签收5日内申请人补充资料补正资料通知药审中心形式审查SHFDA业务受理中心受理/不受理、缴费1.注册资料的报送、签收、形式审查及受理通知102.现场核查安排、原始记录审查、实地确证及抽样药审中心安排核查申请人准备通知受理后5日内核查组1原始记录审查核查组2实地确证、抽样此两步可能根据情况同时进行受理后的10～15日药审中心汇总审查11执行机构及人员上海市食品药品监督管理局药品注册处全面负责对上海市食品药品监督管理局受理的药品注册申请进行现场核查和药品注册检验抽样工作；上海市药品和医疗器械审评中心负责具体实施本市的现场核查和药品注册检验抽样工作，并接受药品注册处的监督、指导。现场核查组由2人或2人以上组成，一般不超过4人。根据情况，由上海市食品药品监督管理局药品注册处、上海市药品和医疗器械审评中心、市及区域药检所、上海市食品药品监督管理局区（县）分局人员及其他有关专家等参与核查。12现场核查及抽样程序•1、药品注册申请人（以下简称申请人）在提出药品注册申请时，提交《药品研制情况申报表》，一式5份（其中3份为原件），说明所完成的试验项目、涉及的主要设备仪器、原料药（药材）来源、试制场地、委托研究或者检测的项目及承担机构等情况。二、基本程序13现场核查及抽样程序•2、上海市食品药品监督管理局受理申请后，由上海市药品和医疗器械审评中心审查人员在5日内安排现场核查，发出《药品注册现场核查通知书》，提前2天告知申请人，通知包括原始记录审查、实地确证及抽样的时间、地点和参加人员，以及有关注意事项等内容。申请人如果对现场核查及抽样的时间或人员提出变更、人员回避的要求，理由正当的，应当采纳。14根据《药品注册现场核查及抽样程序与要求（试行）》现场核查是指食品药品监督管理部门对所受理药品注册申请品种的研制、生产情况及条件进行实地确证，以及对品种研制、生产及检验的原始记录进行审查，并作出是否与申报资料相符评价的过程。药品注册检验抽样是指食品药品监督管理部门为药品注册检验目的，对所受理药品注册申请的试制样品进行现场取样、封样、通知检验的过程。15现场核查及抽样程序•3、原始记录的审查：原始记录的审查一般安排在受理申请后的10～15日进行。申报单位按现场核查通知的要求，将原始记录送至指定地点。核查人员进行原始记录的审查，并填写核查记录。经审查的研制原始记录由审查人员加封上海市食品药品监督管理局的统一标识后交申请单位保存。16现场核查及抽样程序•4、实地确证及抽样：实地确证及抽样一般安排在受理申请后的10～15日进行。按照现场核查或抽样通知的时间，核查人员进行实地确证并抽样、封样，并填写核查记录、《药品注册检验通知书》及《药品注册检验抽样记录单》。•研制原始记录审查和实地确证亦可同时进行。17在外省市的现场核查•研制工作在外省市进行的药品注册申请，现场核查工作根据需要由上海市药品和医疗器械审评中心实施，或由上海市食品药品监督管理局药品注册处委托研制现场所在地的省级食品药品监督管理局药品注册处协助进行。•委托核查流程收到申请报告→发出委托函→收到现场核查报告表及抽样样品、抽样记录单→开具检验通知书18现场核查及抽样程序•5、核查人员将核查情况当场告知申请人。•6、申报单位将《药品注册检验通知书》、《药品注册检验抽样记录单》、封签的样品与药品注册检验相关的申报资料，在抽样后的5日内送达指定的药品检验所。•7、核查结束后，核查人员根据核查记录情况，填写《药品研制情况核查报告表》，由现场核查人员、申请机构负责人签字并加盖单位公章，一式5份。19三、药品注册现场核查及抽样要求20三、药品注册现场核查及抽样要求1.现场核查项目2.原始记录核查内容3.实地确证内容4.抽样要求5.现场核查相关要求21三、1.现场核查项目•现场核查项目一般包括：药学研究、药理毒理研究、临床试验、样品试制。•根据审查需要，对临床试验用药物制备的情况以及条件进行现场核查。•在新药临床试验审批阶段已经进行现场核查的项目，研制、生产情况及条件没有变化的，不再对该药品重复进行核查。•临床试验用药物制备情况以及条件的实地确证，可与该新药生产审批阶段的现场核查一并进行。22三、2.原始记录核查内容（1）管理制度制定与执行情况：是否建立了与药品研制质量管理有关的制度及其执行情况。（2）试制与研究记录：试验研制方案及其变更、试验研制记录的时间、试验操作者签名是否与申报资料一致；工艺研究及其确定工艺的试验数据、时间是否与申报资料一致；供药理毒理研究、药品标准研究、稳定性研究和注册检验等所用样品的试制，临床试验用药物制备等各项研制记录与申报资料是否一致；临床试验的试验数据与申报资料是否一致。23三、2.原始记录核查内容（3）研制人员：药品研制的主要试验人员及其分工，所承担试验研究的项目、研究时的试验报告者等与申报资料、现场记录是否一致。（4）各项委托研究合同及有关证明性文件。（5）原材料来源和购进凭证、使用情况。•化学原料药重点核查：主要原料、中间体购进凭证、数量、使用量及其剩余量，重要辅料的来源；•化学药品制剂重点核查：原料药的来源（供货协议，发票，药品批准证明文件复印件）、数量、检验报告书、使用量及其剩余量；24三、2.原始记录核查内容（5）原材料来源和购进凭证、使用情况。•中药重点核查：药材和提取物的来源（购货凭证或者说明）、数量、产地、药品标准、检验报告书；•生物制品重点核查：生产及检定菌毒种、细胞来源、历史、检定、数量、传代稳定性以及三级库的建立、保存和管理的资料；生产用动物、生物组织或细胞、原料血浆的来源、收集及质量控制等研究资料；培养液及添加剂成分的来源和质量标准；生产用其他原料的来源和质量标准。25三、2.原始记录核查内容（6）样品试制及留样情况：详细核查工艺研究、标准研究、稳定性研究、药品检验、临床试验等各个阶段的样品数量、贮存条件、留样、使用或销毁记录，重点核查样品试制量是否能满足所从事研究需要的数量。26三、3.实地确证内容（1）研制设备、仪器：药学、药理毒理、临床等研究现场的设备、仪器能否满足研究所需，与《药品研制情况申报表》是否一致。应对设备型号、性能、使用记录等进行核查。（2）研制、生产情况及条件与有关规定是否相符合。包括临床试验用药物制备条件和申请生产用样品生产条件是否符合《药品生产质量管理规范》要求等。27三、3.实地确证内容（3）原材料情况：原材料剩余量与记录是否符合。（4）样品留样情况：考核工艺研究、标准研究、稳定性研究、药品检验、临床试验等各个阶段的样品剩余量及留样与记录是否符合；贮存条件是否符合要求。28三、4.抽样要求（1）所抽样品批次及包装情况与申报资料一致，必须经申请人检验合格。（2）样品的贮藏环境应符合要求。（3）抽样量及批次：抽样量应为全检量（注意全检量应规范）的3倍。申报临床研究抽1－3批。申报生产的申请抽连续生产的3个批号的样品。（4）抽样人员封好样品后，现场按要求填写《药品注册检验抽样记录单》，被抽样机构应当仔细核对后，由负责人签名并加盖公章。29三、4.抽样要求（4）对于抽样检验中出现问题的品种，如申请重新抽样，须由承担检验工作的药品检验所报告SHFDA药品注册处；申报单位应查实问题发生的原因，并向药品注册处递交申请报告，对有关情况详细说明及提出整改措施。药品注册处组织有关部门讨论后，根据综合情况，决定是否可重新抽样。属产品本身质量原因引起的，原则上不允许重新抽样。*对于注册检验不合格的品种，申请人可递交报告，提出撤回申请。30三、5.现场核查相关要求（1）由于放射性药品研制过程的特殊性，根据国家局要求，这类注册申请需要进行现场核查、原始资料审查和抽取药品注册检验样品工作的，应当专文报告国家局药品注册司，由国家局药品安全监管司派员共同参加有关工作，其药品注册检验工作由中国药品生物制品检定所承担，其他程序和要求按照《办法》执行。31三、5.现场核查相关要求（2）生物制品、体外诊断试剂、放射性药品中，因有效期短，不能够按正常程序抽样的品种，需中国药品与生物制品检定所工作人员来现场抽样检验的品种，申报单位应提前告知审查人员，审查人员在申报资料受理后，可先开具《药品注册检验通知书》，申报单位凭此单和《药品注册受理通知书》与中国药品与生物制品检定所联系，商量、确定现场核查及抽样时间，并将确定的时间告知审查人员。32三、5.现场核查相关要求（3）现场核查人员可以向被核查机构的实验人员就申报品种相关情况进行询问。必要时，现场核查人员可以对研制现场的场地、设备、仪器情况，原料、中间体、成品、研制原始记录以及相关文件、凭证等照相或者复制，并要求被核查机构负责人在有关说明和复制件上签字盖章，作为现场核查报告的附件。33三、5.现场核查相关要求（4）药品研制过程所涉及的主要研究人员、药品注册负责人、原材料、样品、各类原始记录、档案资料、票证凭据等的保管人员在现场核查过程中应在岗，并按照现场核查人员的要求配合核查工作。34三、5.现场核查相关要求（5）准备工作：•接到现场核查通知书2日内，请申请单位将申报资料1套（包括申请表、受理通知书复印件各1份）及现场核查通知1份送至上海市药品检验所业务科受理处，并提供联系人手机号码。•药品研制所涉及的原始记录（包括工艺研究、质量研究、稳定性研究、申报样品试制和检验、药理毒理研究等方面）应按《药品研究实验记录暂行规定》（国药管注［2000］1号）要求归档，须装订成册，列出内目录，并有连续页码编号。如有委托研究项目，请事先与相关研究单位联系，做好协调工作。35三、5.现场核查相关要求（5）准备工作：•根据药品注册要求的抽样量准备好相适应的封样用包装，一般为每个批号2个独立外包装（分别为2倍和1倍检验用量），有特殊检验要求（如原料药无菌、热原、细菌内毒素等，应根据检验项目需要分装）。36三、5.现场核查相关要求（6）现场核查时提供下列文件：•《药品研制情况申报表》复印件1份，并请对该申报表逐项详细核对，内容（包括注册检验用样品、质量研究、稳定性研究、药理毒理研究用样品的试制及相应原料药/药材来源等）应填写完整。•申报资料1套（包括申请表、受理通知书）。•《药品研制情况核查报告表》原件一式5份，以及复印件1份，其中第1页请打印填写表格的前3行（核查地址包括申报样品试制及质量检验地址），并按规定签字盖章。37三、5.现场核查相关要求（6）现场核查时提供下列文件：•《药品研制情况自查表》（见附件1、2）1份，应由申请单位按实际情况填写完整，并请被核查单位的主要研究者及申请单位负责人核实后签名和加盖公章。•参加药品研制人员名单（姓名、涉及研究项目及分工、所属单位），应当包