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范小娜2015年11月10日1药品注册现场核查问题分析及要点《药品注册现场核查管理规定》要求药品注册现场检查的工作程序与核查要点现场核查发现常见问题分析检查经验分享2主要内容《药品注册管理办法》（局令第28号）2007年10月1日起施行。《药品注册现场核查管理规定》国食药监注[2008]255号2008年5月23日《药品技术转让注册管理规定》《药品研究实验记录暂行规定》《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》（参考）《药品生产质量管理规范》《中国药典》企业申报资料3药品注册现场核查检查依据药品注册现场核查检查依据《药品注册现场核查管理规定》是《药品注册管理办法》的配套性文件。药品注册现场核查分为“常规”和“有因”核查。药品注册现场核查管理规定药品注册现场核查研制现场核查生产现场检查指药品监督管理部门对所受理药品注册申请的研制情况进行实地确证，对原始记录进行审查，确认申报资料真实性、准确性和完整性的过程指药品监督管理部门对所受理药品注册申请批准上市前的样品批量生产过程等进行实地检查，确认其是否与核定的或申报的生产工艺相符合的过程。药品注册现场核查管理规定药学研究药物临床前研制现场药理毒理研究研制现场药物临床实验现场---临床实验生产研制现场----样品研制药品注册现场核查管理规定新药、生物制品生产现场已上市改变剂型改变给药途径现场生产现场仿制药生产现场补充申请生产现场国家局审核查验中心负责：新药、生物制品批准上市前的生产现场检查；负责进口药品注册现场检查负责组织涉及药品注册重大案件的有因核查，药品注册现场核查管理规定省局核查工作职责：研制现场核查：负责所受理药品注册申请、补充申请相关的研制现场核查；生产现场检查：负责所受理已上市药品改变剂型、改变给药途径注册申请的生产现场检查；负责所受理仿制药注册申请的生产现场检查；负责所受理药品技术转让、变更处方和生产工艺等补充申请的生产现场检查；协助SFDA、其他省局的核查；负责本行政区域内的有因核查。药品注册现场核查检查依据以确认申报资料的真实性、准确性和完整性为核心任务；保证药品现场核查合法、有序、规范、高效的开展。药品注册现场核查管理规定一、研制现场核查研制现场核查内容是药监部门对所受理药品注册申请的研制情况进行实地确证，对原始记录进行审查，确认申报资料真实性、准确性和完整性的过程。•药物临床前研究现场核查主要是对药学研究、药理毒理研究情况进行现场核查。•药物临床试验现场核查主要是对临床试验情况进行现场核查。•申报生产研制现场核查主要是对申报生产注册申请的样品试制情况进行现场核查。核查范围：临床前研究：药学、药理毒理临床试验：方案执行、GCP、真实性、一致性等报产研制：样品试制、后续稳定性考察；补充研究，内容：全部研究试验工作时间：受理以后12研制现场核查范围研制现场核查关注点原始记录：所有研制、试制过程；试验条件：试验、试制仪器、设备的匹配性；试验的时序与申报资料的相符性即真实、准确、完整研制现场核查要点药学核查要点：工艺及处方研究样品试制质量、稳定性研究及样品检验委托研究是否进行了申报资料所述的研制或试制工作研制或试制结果与申报资料是否一致，研究记录是否齐全，申报资料是否存在真实性问题记录内容与申报资料是否一致数据溯源样品试制量核查要点.rar-细化表格1.工艺及处方研究1.2工艺及处方研究是否具有与研究项目适应的场所、设备和仪器。有无相应的实验室仪器和设备的型号和数量是否和《药品研制现场申请表》中一致处方筛选时需要的设备，如口服制剂混料设备，压片机，小型灌装机等；冻干制剂的小型冻干机；注射剂的灭菌设备等；通过查看原始记录、仪器设备的使用记录，对于同时进行多品种研制的单位，其设备与检测仪器是否有在同一时间重复使用的情况，人员是否同时出现在多个品种的试验中1.工艺及处方研究1.3、工艺及处方研究记录是否有筛选、摸索等试验过程的具体内容，工艺研究及其确定工艺的试验数据、时间是否与申报资料一致。处方和/工艺研究过程的记录：有or无；是否齐全。研究记录的原始性、真实性工艺确定时间与药品质量研究时间的关系工艺处方筛选——制备样品——质量研究——稳定性研究2、样品研制2.2、样品试制所需的原辅料、药材和提取物、直接接触药品的包装材料等是否具有合法来源（如供货协议、发票、药品批准证明性文件复印件等）。申请制剂的，应提供原料药的合法来源证明文件，包括原料药的批准证明文件、药品标准、检验报告、原料药生产企业的营业执照、《药品生产许可证》、《药品生产质量管理规范》认证证书、销售发票、供货协议等复印件。2、样品研制核对：原料药生产企业的合法登记文件:《药品生产许可证》、《药品GMP证书》、营业执照；原料药的批准证明文件：《药品注册批件》、《药品注册证》、统一换发药品批准文号的文件等。原料药的质量标准及原料药出厂检验报告（检验标准应与提供的标准一致）；购货发票：原料药如属赠送的，应提供原料药生产企业出具的相关证明；（制剂申报生产时，原料不应仍为赠送）购销合同或供货协议的复印件。（制剂申报生产时，应提供长期供货协议或合同）2、样品研制2.3原辅料、药材和提取物、直接接触药品的包装材料等购入时间或供货时间与样品试制时间是否对应，购入量是否满足样品试制的需求。原料→样品→实验。购入时间和试制时间的关系。原料购入量与投料量的关系；投入与产出的关系，即物料是否平衡2、样品研制2.5、样品试制是否具有制备记录或原始批生产记录、样品制备记录项目及其内容应齐全，如试制时间、试制过程及相关关键工艺参数、中间体检验记录等。原始样品制造记录——注重时间、内容以及之间的相关性时间——相应空调送风系统记录；制药用水系统记录——电导、pH等或TOC水检验记录，多点记录取水点；大型设备的使用记录。如制剂使用的压片机、胶囊填充机、液体灌装机、冻干机等；原料的设备：如合成反应装置、发酵罐体积，纯化柱处理能力等。时间顺序合理性：如制剂，投料→制剂过程→清场→包装物料平衡：相应消耗的辅料、囊壳、安瓿、西林瓶、胶塞、铝塑包装等生产过程中的检验：如片重、装量等3.质量、稳定性研究及样品检验质量、稳定性研究及检验现场是否具有与研究项目相适应的场所、设备和仪器。稳定性试验：高温、高湿、强光、加速、长期稳定性试验的地点和设备恒温恒湿箱做无菌和内毒素的场所、设备，做热原有无动物房等仪器购买时间与安装时间和试验时间是否对应3.质量、稳定性研究及样品检验3.8质量研究及稳定性研究试验图谱是否可溯源试验信息：包括图谱文件名称、采集方法名称、数据采集时间、进样体积、实验人、报告时间、打印时间等原始信息。图谱部分：包括保留时间、峰面积、峰高、理论塔板数、分离度、面积百分数等信息。.3、质量、稳定性研究及样品检验3.9质量研究及稳定性研究原始试验图谱是否真实可信，是否存在篡改图谱信息（如采集时间）、一图多用等现象。只进一针，通过改变积分参数、图谱坐标等手段打印多张色谱图，用于不同的试验。没有经过任何修改，完全一样的图谱在不同的测定项目或时间点下出现。一图多用时间真实性问题报告时间早于采样时间多张HPLC图谱运行时间与采样时间衔接有问题HPLC色谱图保留时间与坐标轴标示矛盾，或数据表与图中保留时间不一致。图谱真图谱真实性问题实性问题3.质量、稳定性研究及样品检验3.10、稳定性研究过程中各时间点的实验数据是否合乎常规，原始记录数据与申报资料是否一致。稳定性考察是考察制剂质量变化趋势的一种方法。是产品有效期确定的基础。在研究中，应以文字或者列表的方式对不同时间点的样品稳定性情况进行比较，要关注试验方案设计的合理性，对关键项目如有关物质、含量等应列出具体检测数据。如在考察期间新增大于鉴定限的杂质，应进行相应研究和分析。如果出现特殊的检测数据变化情况，也应进行分析。4、委托研究其他部门或单位进行的研究、试制、检测等工作，是否有委托证明材料。委托证明材料反映的委托单位、时间、项目及方案等是否与申报资料记载一致。被委托机构出具的报告或图谱是否为加盖其公章的原件。必要时，可对被委托机构进行现场核查，以确证其研究条件和研究情况。研制情况及条件经实地确证，以及对研制过程中原始记录进行审查，未发现真实性问题、且与申报资料一致的，核查结论判定为“通过”；发现真实性问题或与申报资料不一致的，核查结论判定为“不通过”。研制现场核查判定原则真实性完整性一致性规范性技术性．．．．．28常见问题时间混乱：制样、检验、图谱修改早于创建时间，原始记录图谱的打印时间早于试验时间；Ex：1、溶解度试验日期为06.6.10，所用样品批号为060830，药品研制情况申报表中，该批样品的试制日期为2006.07-2006.08，合成记录日期为2006年08月30日-2006年08月30日；2、影响因素试验高湿5天图谱样品的进样时间为2007年8月7日，而高湿10天图谱样品进样时间为2006年10月12日。真实性问题操作造假：试制条件不具备试制该样品的设备，试制设备与试制记录中的试制量不相适应等Ex：1、提取罐最大容量为1800L，而提取加水量为2200L；2、某品种3个月稳定性长期试验，含量均匀度A+1.8S仅为0.9，长期6个月溶出度为90.2％（90.1％-90.3％），正常情况下很难达到。真实性问题真实性问题现场核查时要求申报单位提供原辅料及对照品购货发票等原件，申报单位无法提供。原、辅料的来源不明确，未能提供主要原料的采购发票，或者所提供的发票原件与资料中所附发票的复印件不一致。（企业为了刻意造假，修改发票数据。）原、辅料的采购数量小于实际的使用量；未提供原辅料的入库、领料以及领用量、剩余量等相关记录。没有主要原料的检验记录，或者检验项目不全。签字：非本人，或未签字，一人全部代签试验人员无资质，学生，流动人员样品：部分研制单位样品数量与试制记录不符，试制量、取样使用量、剩余量无法对应；留样样品无出入库记录、标签标识，部分长期留样样品没有与申报资料一致的直接接触药品的内包装；留样样品的贮藏环境不符合要求；数据造假：编造或人为修饰，如薄层鉴别、含量测定等，借用图谱。真实性问题记录：绝大多数药品研究的原始记录没有筛选、摸索的试验过程，没有失败的试验记录，均为一次试验成功；申报资料和原始记录高度一致。原始记录为散页、无页码从始至终为同一个人、同一支笔的笔迹。真实性问题原始记录不完整，缺试验过程，仅记录试验结果；(未列出实验条件、实验时间，书写、涂改很不规范，研究人员未签名)；原始记录中没有数据的计算过程，或者计算过程过于简单，甚至有计算错误。原始记录的时间性不相关或者前后矛盾。完整性问题完整性问题无工艺验证HPLC图谱；原始记录和申报资料中提供的有关图谱（HPLC）和所用仪器、设备的型号与注册申请人现有的仪器、设备型号不符，或者注册申请人根本就没有相关的仪器、设备，不具备该项目研究的基本条件。完整性问题毒理学研究原始记录遗失，仅提供了相关病理切片，无法证明真实性；影响因素试验和加速、长期稳定性试验未见留样和取样记录。完整性问题项目研究所用的相关主要仪器、设备的使用记录没有或者填写不完整。强制检定的仪器没有检定器具号。进行质量研究和稳定性考察所用的中试样品没有生产记录，或者生产记录不完整。报批的样品生产记录和检验记录书写不符合GMP规范的要求。原始记录与申报资料不一致生产工艺、工艺参数：批生产记录中中药提取量前后工序不一致一致性问题实验记录：试制记录存在满视野不符合规定的修改（刀刮修改）现象；实验基本操作：数据缺少原始性Ex：1、装量差异检查记录缺乏原始性，未记录瓶+样品的重量、空瓶重量，只记录了样品的重量；2、干燥失重，只记录了最终的两个样品的重量，未记录各次恒重干燥的时间、瓶的恒重情况、以及瓶+样品的情况，等仪器：校验-生产企业、研究机构不同规范性问题试验过程与质量标准中的