药品注册生产现场核查要点

1药品注册生产现场核查要点2008年11月2一、新办法对注册核查的要求•为规范药品研制秩序，保证药品注册现场核查工作质量，根据《药品注册管理办法》的有关规定，重新制定了《药品注册现场核查管理规定》（国食药监注［2008］255号，2008年5月23日）3真实性现场核查报告申报资料的审评：各种证明文件数据的合理性附图的信息药品审评关注点规范性科学性现场核查报告4提出概念，明确定义•药品注册现场核查包括：•1、研制现场核查：实地确证•2、生产现场核查：实地检查5•研制现场核查包括：•1、药物临床前研究•2、药物临床试验•3、申报生产研制申报生产研制6•申报生产研制：对申报生产的药学研究资料现场核查，包括：样品试制，稳定性研究，工艺验证研究等。•必要时，对临床试验用药物制备情况和条件进行现场检查。7•生产现场检查：是对生产过程的检查，检查批量生产与生产条件的匹配情况，作为审批的一个程序。•生产现场检查和动态抽样－－一大变化。8生产现场抽样•抽样批次：新药（按新药程序申报）1批仿制药3批抽样量：每批次3倍全检量抽样方式：生产现场动态抽样9生产现场抽样•仿制药生产现场抽样探讨：连续生产3批现场1批＋验证2批（验证批产量与现场检查批产量一致、生产时间比较近）原则：考察批量生产工艺的稳定性。10二、生产现场核查的要点•（一）申报生产研制核查要点：•1、处方工艺研究•2、样品试制•3、质量、稳定性研究及样品检验11•处方工艺研究1.1－1.3•1、研制人员是否从事过该项研究工作，并与申报资料的记载一致。•解读：主要通过与研究者当面交流根据仪器使用签名人事档案12•2、工艺及处方研究是否具有与研究项目相适应的场所、设备和仪器。•解读：设备和仪器的所有权和使用权，相应的功能间，相应的卫生条件13•3、工艺处方研究记录是否有筛选、摸索等试验过程的具体内容。•解读：针对药品的商品属性要求重现性和稳定性，故工艺应有筛选、摸索的过程。如无，不能证明重现性14•样品试制2.1－2.8•解读1：临床样品试制－符合GMP条件的中试车间，如不在申报单位进行，应予以说明，被委托单位应具备相应条件。•批生产样品：根据申报工艺流程，核查生产线各个环节（设备、规模）15•解读2：对物料购进发票、赠送证明、批准证明文件、合作研究协议原件的核查•解读3：关注首次研究时间与购入时间的一致性，总体购入量与样品试制量衔接的一致性16•解读4：原辅料、药包材的检验报告书•解读5：各批样品的试制量情况（满足临床前、后研究用，质量研究，样品检验用，稳定性试验用），计算剩余量•解读6：关注留样代表性和研究条件的一致性17•解读7：包括小试、中试样品生产记录（应有关键工序及质控要点），批生产记录中中间体检验记录，批号与试制时间的对应性核查。•解读8：原始批生产记录与申报工艺的一致性。18•质量、稳定性研究及样品检验3.1－3.10•解读1：对照药性质与使用量应与研究工作吻合，合格凭证，购入时间与研究的相关性，购入量应满足研究需要•解读2：对照品、标准品－关注中检所购买发票，制备标化，制备时间与用于质量研究的检验时间。19•解读3：针对有方法学研究的项目，不同剂型，未经验证情况下的照搬是否恰当，是否有实验失败的记录。•解读4：关注图谱信息－实验信息、图谱信息、报告部分。实验信息包括：图谱文件名称、采集方法、数据采集时间、操作者、进样体积、报告时间（秃头图谱）图谱部分：报告部分：包括保留时间、峰面积、峰高、理论塔板数、分离度、面积百分数等信息。20•解读5：图谱应从原主机打印。有原始图谱，无篡改，图谱与申报资料的一致性，图谱信息与数据库信息的一致，与研究仪器、条件吻合。•图谱常见问题：一图多用21•解读6：实验数据合乎常规，如有关物质的TLC中杂质斑点随时间增加或不变，含量测定数据随时间降低或不变，如装量等，小数点的位数•解读7：关注图谱本身：实验时间不真实（采集时间与原始记录时间不一样；采集时间与仪器使用记录有冲突；运行时间与报告时间不合理）22•解读8：抽查图谱，申报资料与原始记录数据是否一致（降解产物和含量的对应关系；原料含量时是否考虑了水分；稳定性研究过程中各时间点的实验数据是否合乎常规）。•解读9：临床试验用样品的检验23•解读10：实验时间不真实报告时间早与采样时间与实验记录时间格式不符，如10/28/200516:35:19AM连续进样两针之间的间隔与图谱运行时间不合理。24委托研究•1、委托证明材料•2、委托单位、时间、项目方案等是否与申报资料记载一致•3、被委托机构出具的报告书或图谱是否为加盖其公章的原件。25二、生产现场检查的要点•特点：1、动态检查（关键生产环节）2、是否具备生产能力和条件3、与申报资料一致26•（一）机构和人员1.1-1.3•解读1、确认生产操作人员、质量检验人员，与申报资料一致，查看培训记录。27•（二）厂房与设施、设备•解读2、生产设施、设备能力，满足批生产量生产要求；•解读3、非专用生产线，有效防止交叉污染28•解读4、原有厂房设施、设备的变更并经批准验证（IQ、OQ、PQ）•解读5、特殊类产品的要求•解读6、关键生产设备的压力表、计量、容量等的校验。29•（三）物料管理•解读7、物料来源（供应商审计），物料检验符合质量要求，物料平衡，与申报资料一致。30•（四）样品批量生产过程•解读8、关注申报工艺、工艺规程和批生产记录内容一致性，工艺验证和清洁方法的验证（允许有缺陷，但一定要真实）。31•解读9、批生产记录，批检验记录。（简单回忆录）•解读10、与申报资料一致（关键生产设备编号、使用记录）32•（五）质量控制实验室•解读11、所需检验仪器、标准品。•解读12、检验仪器的校验及使用记录。•解读13、质量管理文件及相关记录。•解读14、与申报资料是否一致。33•判定原则：生产（研制）情况及条件经实地确证，以及对生产（研制）过程中原始记录进行审查，未发现真实性问题、且与核定的/申报的资料一致，检查结论为通过。34•注册生产现场检查不同于GMP检查•前者：真实性检查。•后者：风险管理，查找隐患。35注意几点区别•违规和不规范的区别•未做和不完整的区别•造假和不严谨的区别•组织和个人行为的区别36药审中心•110份现场检查报告中主要发现的问题（共19项）：•1、稳定性研究问题（69%）•2、生产量、使用量与剩余量不一致（19%）•3、无预试验资料（17%）•4、制备工艺与申报资料不一致（10%）37稳定性研究问题与稳定性研究有关的主要问题（核查）•色谱图、TLC照片一图多用•打印的色谱原始记录无运行时间等信息•稳定性研究过程中未见留样样品•稳定性研究时间点与样品试制、方法学研究不一致•无法提供稳定性原始记录38谢谢大家！祝大家工作顺利，身体健康！