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第五章药品注册管理教学目的要求：1、了解药品注册管理史2、掌握新药定义、分类3、熟悉药物的临床前研究，临床研究内容4、新药审批与注册教学重点和难点：1.药品注册2.新药3.药物的临床研究4.新药申报与审批第一节药品注册管理史一、药物研发1.药物研发种类（1）创新药――NCEs新化学实体NMEs新分子实体NASs新活性实体1.药物研发种类（2）研发已知化合物（3）模仿性新药研究me-too化合物（4）延伸性新药研究（5）研发新的多分制剂（6）研发新中药（7）新工艺，新材料研发2.药物研发特点（1）协同作战（2）风险巨大（3）超额利润（4）竞争激烈二，世界注册管理史1.无相关制度时期（20世纪早半叶及以前）1906美国联邦食品、药品，化妆品法1938修改层出不穷的药害事件2.药品注册制度成长期（20世纪60年代－90年代）（1）反应停事件定义，药性，危害对美国的影响，后果（2）药品注册立法“反应停”灾难（20世纪50年代和60年代）20世纪50年代，科学家推出一种新药，据说它能在妊娠期控制精神紧张，防止孕妇恶心，并且有安眠作用。这药名叫“反应停”（即酞胺哌啶酮——译注）。它由美国开发，1957年首次被用处方，后来在欧洲也可以买到。反应停的两种手性结构分子被反应停夺去胳膊的孩子们“反应停”灾难到了1960年，医生们对很多新生儿四肢缩短和其他畸形的善开始产生警觉。究其原因是孕妇服用了“反应停”。该药在1961年被禁用，但当时全世界约有8000名婴儿已经受害。经过很长一段时间法律的上的交锋，开发“反应停”的医药公司同意赔偿受害者的损失。“反应停”在出售之前，并未仔细检验其可能产生的副作用。“反应停儿童”的事件是一次惨痛的教训。它提醒人们，任何新药在用于临床之前必须经过彻底检验，尤其是用于孕妇的药物。并非每一位服用过“反应停”的母亲生育的都是残疾婴儿。但由于出现的概率是如此之高，其后果如此之惨痛，以至这种危险一旦为人们所知，该药便立即被停止出售。现在，医药公司对试验新药已倍加小心。美国的一个“反应停”受害女孩，已经学会用她仅有的一只手绘画。马丁·施奈德斯是荷兰第一个“反应停儿童”。在年纪很小的时候，他就已学着以残疾之身生活下去，并逐渐掌握了一系列技能，包括弹奏电风琴。4.药品注册制度发展期1990开始（1）标准化（2）国际化（3）经济学考虑三、我国药品注册制度史1.1960－2000相关立法2.2000－2002药品管理法，Trips定义3.药品注册管理办法（1）定义药品注册药品注册申请人药品注册申请｛新药申请，已有国家标准药品申请，进口药品申请，补充申请｝（2）注册管理机构审批机构：SFDA受理机构--------国内PFDA------------国外SFDA第二节新药注册一、定义与注册分类（1）定义新药定义：未曾在中国境内上市销售的药品按新药管理：已上市：改变剂型，改变给药途径（2）新药注册分类中药，天然药物新化学药品治疗用新生物制品三、药物的临床前研究（一）内容文献研究，药学研究，药理毒理研究（二）要求（三）药品的命名1.名类型药品名称化学药品中药材中药制剂生物制品2.药品命名原则3.命名实践有机化学药品，中成药四、药物的临床研究1.临床试验及最低例数Ⅰ期Ⅱ期Ⅲ期Ⅳ期I期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。II期临床试验：治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。III期临床试验：治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。IV期临床试验：新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应；评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系；改进给药剂量等。四、药物的临床研究2.场所3.试验药物（制备，使用）4.资料报送5.期限6.受试者权益五、新药的申报与审批（一）程序临床研究申报审批生产申报审批五、新药的申报与审批（二）相关规定1.快速审批四类药品2.对材料的要求3.联合申报4.说明书六、新药监测期的管理1.监测期时间权力－不批准，不受理2.考察3.同类药物审批的处理六、新药技术转让1.概念，条件｛转让方，受让方｝2.程序提出申请（向省局）初审（省局）批准（SFDA）《药品补充申请批件》教学目的要求：1.进口药品注册2.已有国家标准药品注册3.药品标准的管理教学重点和难点：1.进口药品申请与审批2.药品试行标准转正第三节其他药品注册与标准管理一、进口药品注册管理1进口药品条件境外许可或SFDA确认GMP双认证证明合法来源2进口药品注册程序（见）表格3进口药品分包装（1）定义（2）条件（3）注册程序二、已有国家标准药品注册（一）申请人条件资格条件药品条件（二）临床研究（一般不需）（三）注册程序提出申请省局初审国家局批准四、药品补充申请（一）受理机关省局国家局（二）审批程序1省局审核，国家局审批2省局审批，国家局备案五、药品再注册1定义（5年有效期）2不予再注册情形3审核程序六、药品注册检验1概念2机构省药检所中检所七、药品注册标准1定义2药品注册标准3药品标准物质管理教学目的要求：1、掌握ADR的定义，分类，报告范围，报告程序2、熟悉药品专利类型、授权条件，专利权及专利教学重点和难点：1、ADR2、ADR的报告范围及程序3、药品专利类型第四节药品不良反应监测一、药品不良反应监测概述ADR（adversedrugreaction）1963联合国边防成立各国不良反应监测制度1968WHO药品不良反应监测中心1964英国1967日本二、药品不良反应定义分类1、我国的定义药品不良反应：合格、正常、无关、有害2、我国的分类①可疑不良反应②不良反应③严重不良反应④新的不良反应3、WHO的分类A类不良反应B类不良反应药物相互作用引起的不良反应迟现型不良反应4、报告范围中国：上市5年内：所有、可疑上市5年以上：严重、罕见、新的三、我国药品不良反应监测机构1、执行机关分工SFDAPFDA各级卫生部门SFDA与卫生部门PFDA与卫生厅2、专业机构（不良反应中心）3、报告程序：逐级、定期、及时、越级（严重、罕见）①按季度报告：未载－可疑ADR已载－所有ADR②快速报告：未载的可疑严重ADR防疗、普查治药，预防性生物制品个人：向省级报告4、不良反应监测统计资料：不得引用不得作为解决纠纷依据第五节药品专利保护一、专利制度的建立二、药品专利类型（一）发明专利：产品发明方法发明（二）实用新型（三）外观设计三、授权条件新颖性：国内外：发表，国内：使用，申请：国内创造性实用性四、专利权内容1、实施权（制造权、使用权、销售权、许诺销售权、进口权）2、许可权3、转让权4、标记权五、专利权终止，无效1、期限：20年、10年2、保护范围：权利要求书3、专利权终止4、专利权无效