药品生产与GMP知识

药品生产与GMP知识主讲人：刘明月第一部分GMP概述在国际上，GMP已成为药品生产和质量管理的基本准则；是一套保证药品质量的、系统的、科学的全面质量管理制度；不仅通过检验证明达到质量要求，而且通过全面管理和严密监控获得预期质量。可以防止生产过程中药品的污染、混药和错药。GMP概述GMP是英文名GoodManufacturingPracticeforDrugs的缩写；直译：“优良的药品生产实践”；我国，“药品生产质量管理规范”现行版本：98修订版规范的编制依据：“中华人民共和国药品管理法”一、GMP简史GMP起源与国外，它是由重大的药物灾难作为催生剂而诞生的。磺胺酏剂事件1935年磺酰胺（前体物）红色百浪多息；1937年USA药剂师--磺胺酏剂--300人急性肾功能衰竭，107人死亡。（二甘醇--草酸），美国38年修改了《联邦食品药品化妆品法》。“反应停”事件20世纪最大的药物灾难20世纪50年代后期，德国药厂—镇静药—出售后6年间—28个国家，畸形胎儿12000余例（其中西欧6000-8000例，日本约1000例）另外多发性神经炎1300例。原因：1、未经过严格的临床前药理实验；2、药厂隐瞒了不良反应报告；1962年，美国国会对《食品、药品和化妆品法》进行了重大修改；提出三方面的要求：1要求制药企业不仅要证明药品是有效的，而且要证明药品是安全的。2要求制药企业要向FDA报告药品的不良反应。3要求制药企业实施药品生产质量管理规范。1963年，美国颁布了世界上第一部GMP。二、GMP三大目标要素1、将人为的差错控制在最低的限度⑴在管理方面质量管理部门与生产管理部门独立分设，相互监督；制定各部门职责；各生产工序严格复核；标明状态标志；规范记录并保管好记录；人员配备、培训教育和人员管理。⑵在装备方面各工作间要保持宽敞,消除妨碍生产的障碍;不同品种操作必须有一定的间距,严格分开.2、防止对药品的污染和降低质量⑴在管理方面操作间清扫和设备清洗的标准制定与实施；对人员进行严格的卫生教育；操作人员定期体检；限制非生产人员进入工作间等。⑵在装备方面防止粉尘的污染；操作间的结构及天花板、地面、墙壁等要求；对直接接触药品的设备、工具、容器等的材质要求；对洁净区进行尘埃粒子、浮游菌、沉降菌的检查，定期灭菌等。3、保证高质量产品的质量管理体系⑴在管理方面质量管理部门独立行使质量管理职责；计量器具的定期校验；有计划的合理的质量控制；批档案的建立及保存；留样观察；收集药品投诉信息，随时完善生产管理和质量管理等。⑵在装备方面采用先进设备及合理的工艺布局；为保证质量管理实施，配备必要的实验、检验设备等。三、GMP的基本原则⑴药品生产企业必须有足够的、资历合格的、与生产的药品相适应的技术人员承担药品生产和质量管理，并清楚地了解自己的职责。⑵操作者应进行培训，以便正确地按照规程操作。⑶应保证产品采用批准的质量标准进行生产和控制。GMP的基本原则⑷应按每批生产任务下达书面的生产指令，不能以生产计划安排来代替批生产指令。⑸所有生产加工应按批准的工艺规程进行。⑹确保生产厂房、环境、生产设备、卫生符合要求。⑺符合规定要求的物料、包装容器和标签。⑻合适的贮存和运输设备。GMP的基本原则⑼全生产过程严密的有效的控制和管理。⑽应对生产加工的关键步骤和加工产生的重要变化进行验证。⑾合格的质量检验人员、设备和实验室。⑿生产中采用手工或记录仪进行生产记录，以证明已完成的所有生产步骤是按规定的规程和指令要求进行的，产品达到预期的数量和质量，任何出现的偏差都应记录和调查。GMP的基本原则⒀采用适当的方式保存生产记录及销售记录，根据这些记录可追溯各批的全部历史。⒁对产品的贮存和销售中影响质量的危险应降至最低限度。⒂建立由销售和供应渠道收回任何一批产品的有效系统。GMP的基本原则⒃了解市售产品的用户意见，调查质量问题的原因，提出处理措施和防止再发生的预防措施。⒄对一个新的生产过程、生产工艺及设备和物料进行验证，通过系统的试验以证明是否可以达到预期的结果。第二部分GMP内容98修订版共14章88条第1章总则（2条）第1条《规范》的编制依据：《药品管理法》总则第2条《规范》的性质和适用范围§1、《规范》的性质:《规范》是药品生产和质量管理的基本准则。它体现了对药品生产全过程的控制要求。对于生产企业,《规范》的要求是强制性的。《规范》基本控制要求基本控制要求影响质量的因素检验、监控经过验证的可靠的合适的训练有素的合格的生产人员、管理人员生产方法完善的原料、包装材料厂房、设施、设备售后服务《规范》（GMP）总则§3、《规范》的适用范围⑴药品制剂生产的全过程各种药品制剂生产，从原辅材料入库到成品销售的全过程，都应遵照《规范》的要求。⑵原料药生产中影响成品质量的关键工序一般指原料药粗品的精制、干燥和包装工序。第2章机构与人员本章共5条主要对负责药品生产和质量管理的人员提出要求。第3条生产企业应建立的机构和配备的人员应建立与药品生产、质量管理相适应的职责明确的管理机构。并配备一定数量的与药品生产相适应的具有专业知识、生产经验及组织能力的管理人员和技术人员。机构与人员第4条主管生产和质量的负责人第5条生产和质量部门的负责人第6条生产操作和质量检验人员第7条《规范》的培训和考核第3章厂房与设施本章共23条说明厂房与设施作为硬件在药品生产中的重要性，厂房是药品生产的根本条件。第8条总体布置第9条平面布局第10条防止昆虫等进入厂房第11条厂房内表面的设计和施工第12条生产区、储存区的面积和空间厂房与设施第13条洁净室（区）设施的设计和安装第14条洁净室（区）的照明第15条洁净室（区）的空气净化第16条洁净室（区）的压差第17条洁净室（区）的温度和相对湿度第18条洁净室（区）的水池和地漏第19条洁净室（区）人员和物料的出入厂房与设施中的术语⑴洁净室：空气悬浮粒子浓度受控的房间。⑵洁净度：按单位容积空气中某种粒子的数量来区分的洁净程度。⑶净化：为了得到必要的洁净度而去除污染物质的过程。⑷洁净工作区：指洁净室内离地面0.8-1.5m高度的区域。⑸初阻力：空气过滤器未积存粒子等污染物时的气流阻力。⑹终阻力：空气过滤器未积存粒子等污染物时的气流阻力。厂房与设施中的术语⑺静态测试:洁净室净化空调系统处于正常运行状态,工艺设备已安装,室内没有生产人员的情况下进行的测试.⑻动态测试:指洁净室已处于正常生产状态下的测试.⑼粗效过滤器:过滤＞5㎛粒子为主的空气过滤器;⑽中效过滤器:对1-5㎛粒子具有中等程度捕集⑾高效过滤器:≥0.3㎛粒子的捕集效率≥99.97%及气流阻力≤245㎩的空气过滤器药品生产洁净室（区）的空气洁净度等级洁净度级别尘埃最大允许数（个/m3）微生物最大允许数0．5μm5μm浮游菌（个/m3）沉降菌（个/皿）100级350005110000级35000020001003100000级35000002000050010300000级1050000060000——15厂房与设施第20条青霉素、β-内酰胺类药品的厂房、设备和空气净化系统第21条避孕药、激素、抗肿瘤药和放射性药品的厂房、设备和空气净化系统第22条生物制品的厂房、设备和空气净化系统第23条中药材生产的厂房和设施厂房与设施第24条厂房的防尘和捕尘第25条干燥用空气、压缩空气和惰性气体净化第26条仓储区的储存条件和取样室第27条称量室和备料室第28条质量管理部门第29条仪器、仪表室第30条实验动物房第4章设备共7条。对药品生产和检验的设备、仪器、仪表、量器、衡器等都有明确的规定。第31条设备的设计、选型和安装第32条直接接触药品的设备第33条连接设备的管道设备第34条纯化水、注射用水的制备、储存和分配第35条生产和检验的仪器仪表和量具第36条设备的标志，设备的维修、保养和验证第37条设备管理记录第5章物料共10条强调避免混淆，保证生产中所用物料都要经过检验，符合质量标准的方可使用。进出库均要有记录可查。第38条物料管理制度第39条物料的质量标准和检验报告第40条中药材第41条物料的采购和入库物料第42条物料的存放管理第43条有特殊要求物料的存放管理第44条特殊药品、菌毒种、危险品的存放管理第45条物了的储存期限第46条标签、使用说明书的印刷第47条标签、使用说明书的保管和领用第6章卫生本章共9条涉及环境卫生、工艺卫生、个人卫生。强化卫生管理。第48条卫生管理制度第49条清洁规程第50条生产区的非生产物品和废弃物第51条更衣室、浴室和厕所卫生第52条工作服及其洗涤第53条洁净室（区）的人员控制第54条洁净室（区）人员的要求第55条洁净室（区）的消毒第56条生产人员的健康档案第7章验证本章共4条对验证的范围、内容，验证的程序及验证文件的管理做了明确的规定。第57条验证的主要步骤第58条验证对象和再验证第59条验证工作程序第60条验证文件验证内容药品生产过程空气净化系统工艺用水系统生产工艺及其变更设备清洗主要原辅材料变更无菌药品生产过程的验证内容还应增加灭菌设备药液滤过及灌封（分装）系统验证用术语验证:证明任何程序、生产程序、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。F0值：湿热灭菌过程赋予产品121℃下的等效灭菌时间。起泡点实验：测定微孔滤膜孔径的方法之一空调净化系统：HAVC在线清洗：SIP安装确认IQ；运行确认OQ；性能确认PQ；第8章文件本章共5条作为《规范》中软件建设的重要环节，制订文件管理制度，实施有效管理。第61条主要管理制度和记录第62条生产管理的主要文件第63条质量管理的主要文件第64条文件管理制度第65条文件编制要求第9章生产管理本章共8条是规范的重要组成部分，强调了工艺规程、生产记录的严肃性，并对其执行提出了要求。第66条更改文件程序生产工艺规程、岗位操作法、SOP第67条物料平衡第68条批生产记录第69条生产批号生产管理中的术语⑴物料：原料、辅料、包装材料等。⑵物料平衡：产品或物料的理论产量或理论用量与实际产量或用量之间的比较，并适当考虑允许的正常偏差。⑶批：在规定限度内具有同一性质和质量，并在同一生产周期中生产出来的一定数量的药品。（无菌药品、非无菌药品、原料药）⑷批号：由于识别“批”的一组数字或字母加数字，用以追溯和审查该批药品。生产管理中的术语⑸批档案：一个批次的待包装品或成品的所有记录。批档案能提供该批产品的生产历史以及与质量相关的所有情况。⑹文件：一切涉及药品生产、管理的书面标准或实施结果的正式记录。⑺工艺规程：规定为生产一定数量成品所需起始原料和包装材料的数量，以及工艺、加工说明、注意事项，包括生产过程中控制的一个或一组文件。生产管理第70条防止生产中药品污染和混淆的措施第71条工艺用水第72条批包装记录内容第73条清场工作生产过程技术管理的重要环节是：工艺技术管理、批号管理、包装管理、生产记录管理、不合格品管理、物料平衡检查和清场管理。生产管理中的术语⑻工艺用水：药品生产过程中使用的水，包括饮用水、纯化水、注射用水。⑼纯化水：为蒸馏法、离子交换法、反渗透或其他适宜方法制得供药用的水，不含任何附加剂。⑽状态标志：指明原辅材料、产品、容器或设备之状态的标志。⑾理论产量：在生产加工或包装药品的任一阶段中，根据所用原材料的量不考虑任何损失或误差情况下应能获得的产量。第10章质量管理本章共3条重点对质量管理部门的主要任务和权限作了规定。第74条质量管理部门的设置（人员、场所、仪器、设备）第75条质量管理部门的主要职责第76条物料供应商的评估质量管理中的术语⑴待验：物料在允许投料或出厂前所处的搁置、等待检验结果的状态。⑵交叉污染：原料或产品被另外的原料或产品污染。⑶控制点：为保证工序处于受控状态，在一定的时间和条件下，在产品制造过程中需重点控制的质量特性、关键部位或薄弱环节。⑷放行：原料或产品被允许用于加工、包装或销售。⑸质量管理：对确定或