药品生产与洁净级别的探讨

1药品生产与洁净级别的探讨主要内容第一部分：当前对HVAC净化级别理解的观察第二部分：药品生产工艺要求与级别相关条款的分析第三部分：如何正确理解GMP条款？23第一部分：当前对HVAC净化级别理解的观察热点问题：关于区域划分与级别设定问题收集的问题：•洗瓶级别通常为D级，能否提高到C级？•非最终灭菌产品容器清洗是否必须设计在D级区？C级区是否可行？•无菌产品配液，按新版GMP要求，必须在C级下进行，但有些传统产品，按浓配D＋稀配C是否可行？如配液全部在C，其原料仍然在D级制备得到。•洗瓶／洗塞能否放到一个房间？•消毒液配置和接收是否需要单独的房间？是否需要在B级区专门设置一个房间做为消毒剂存放间？•卫生洁具清洗与存放二间？是否可以合并一间？•B级区内是否可设置器具和洁具存放间？4•将洗瓶工序提高级别是否合理？•配液与辅助区域混在一个大区域是否合理？目前GMP的改造现状•过度改造•不管什么情况，推倒重来•只关注HVAC的级别的“D”级的粒子等级、换气次数的符合•形式改造•生产工艺设备的工艺控制、清洗有效性忠实不够，•只关心净化级别不关心生产工艺功能满足•消毒方式的滥用，如甲醛、臭氧2010版口服制剂新的要求•区域要求•清洗区的要求•取样间的要求•称量室的要求•净化系统•10Pa压差•暴露生产区域“D”级设置•交叉污染控制•多品种同时生产的交叉污染控制•消毒方式•表面消毒剂的使用问题分析:暴露生产区域“D”级设置•现状：•错误理解“D”级设置的概念，如采用D级进行控制、采用无菌生产的更衣方式等等•相关的国家技术标准错误规定，如不同级别规定不同的换气次数•对策：•对于暴露物料与内包装材料区域的终端过滤器的型号进行复核•对于对产品污染机率高或人员接触较为频繁的操作可采用增设层流罩的方式进行区域保护•定期进行区域的环境消毒与环境检测GMP实施的困境•教条主义？–管理上脱离实际；–执行中脱离实际。•形式主义？–技术工作中的形式主义–质量管理工作的形式主义•机会主义？–短视的实用主义–追求时髦2010版对药品生产企业推动作用•提高了实施GMP的高度•扩宽了GMP实施的广度•加深了GMP实施的深度102010版对药品生产企业不利影响•没有改变GMP实施的目标，只顾认证取证，药品质量没有实质性提高。•没有改变GMP实施的手段，只顾硬件改造，药品生产工艺系统没有实质性完善。•没有改变GMP实施的思维，只顾条款符合性要求，药品生产技术基础体系没有得到实质完善。11为认证而不顾一切去努力！！！没有困难创造困难！！！13•符合要求•有效运行•持续改善•追求卓越GMP执行水平GMP意识•正确的能力•正确的态度•正确的方法14第二部分：药品生产工艺要求与级别相关条款的分析法规要求：中国GMP：第七条应当根据产品特性、工艺和设备等因素，确定无菌药品生产用洁净区的级别。每一步生产操作的环境都应当达到适当的动态洁净度标准，尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风险。第八条洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标准。15法规要求：欧盟GMP：2.原料配制、产品加工和灌装等不同操作必须在洁净区内彼此分开的单独区域内进行。3.应按所需环境的特点确定无菌产品的洁净级别。每一步生产操作都应达到适当的动态洁净度，以尽可能降低产品（或原料）被微粒或微生物所污染。洁净区的设计必须符合相应的“静态”标准，以达到“动态”的洁净要求。“静态”是指安装已经完成并已运行，但没有操作人员在场的状态。“动态”是指生产设施按预定的工艺模式运行并有规定数量的操作人员进行现场操作的状态。应确定每一洁净室或每组洁净间的“动态”及“静态”标准。无菌药品生产所需的洁净区一般可分为4个级别：1612.清洗后的物料应当至少在D级区处理。除在配制后须灭菌或除菌过滤的产品外，无菌原料、物料的处理应在B级区内局部A级的条件下进行。在生产加工过程中须无菌过滤的药液必须在C级区内配制；配制后不作除菌过滤的产品，药液的配制应在B级区内局部A级的条件下进行。无菌制备的产品，其处理和灌装必须在B级区内局部A级的条件下进行。17药品生产污染的来源18污染类型举例来源（举例）处理方法非活性（粒子）金属斑点衣物纤维仪器人员衣物外部空气供水悬浮粒子由高效过滤器过滤接触部分清洁和灭菌纯化水系统活性（微生物）细菌酵母，霉菌人员水外部空气仪器工具辅料活性物质有限的无菌核心区干扰悬浮粒子由高效过滤器过滤溶液无菌过滤（0.2um）蒸汽灭菌或零件的辐射灭菌内毒素（通常与空气中的细菌无关）来源于某种有机体细胞壁（经常水生的）潮湿的设备或更换零件，或暴露一段时间后的容器/密封容器加热的苛性钠溶液高温（大于200度）时间视情况而定无菌药品生产工艺过程中污染途径污染途径污染物的类型危害程度无菌工艺要求程度预防手段直接污染容器、管道污染人员的手指无菌部件内包装材料严重机率大污染负荷高涉及范围广有可能整批报废无菌操作人员手部的无菌要求与无菌操作行为无菌工艺部件的灭菌与密闭转移隔离与封闭控制内包装材料的灭菌与灭菌后的保护单向气流的局部保护微生物与粒子的连续监测与评价间接污染无菌灌装区的空气操作人员的身体一般机率小污染负荷低涉及范围小消毒区域的封闭控制人员的培训与更衣高效过滤器区域的气流设计与控制日常的消毒与监测“保护产品”的含义？保护的对象：－保护产品;－保护与产品接触的无菌工艺表面;－保护最终处理完毕的(直接接触产品的)内包材和灌装容器。保护措施：•通过空间(物理)隔离来保护产品•通过程序手段保护产品•使用时间隔离(有时称为“阶段性生产”或“时间隔离”)来保护产品药品生产工艺环境控制系统关于非无菌制剂工厂的净化基本设置？•强调药品生产工艺的要求•非无菌药品生产HVAC设置的目的？•渗透，•防止未经处理的空气成为污染源；•生产厂房应维持与外界成正压状态；•生产厂房应密布。•交叉污染控制•合理的梯度压差•也可以通过置换方式（低压差，高流量）、压差方式（高压差，低气流）或物理屏障方式实现防护功能；•温度与相对湿度控制•粉尘控制•排出气体（废气）中的粉尘处理•突出非无菌药品生产污染和交叉污染的控制目的•持续的环境监控数据证实第四十八条应当根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境符合要求。洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应不低于10帕斯卡。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应保持适当的压差梯度。口服液体和固体制剂、腔道用药（含直肠用药）、表皮外用药品等非无菌制剂生产的暴露工序区域及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域，应当参照“无菌药品”附录中D级洁净区的要求设置，企业可根据产品的标准和特性对该区域采取适当的微生物监控措施。级别状态粒子指标微生物指标工艺保护水平A静态A－极其严格动态AAB静态A－严格动态BBC静态B－高动态CCD静态C－一般动态DD24•级别与工艺保护水平区域与级别的特例分析（无菌更衣室级别）25•？•B•B•D•隔离凳•无菌更衣时，脚穿无菌区工作鞋，•上身是非无菌工作服•在穿无菌工作服时，人体不断脱落粒子•在这个污染的区域最终完成整个无菌工作服，鞋会不会被污染？•这个区域是什么级？区域与级别的特例分析26•？•B•D－B•D工艺行为工艺要求污染负荷粒子指标微生物指标无菌着装无菌粒子（低）BB无菌更衣操作无菌更衣粒子（由高变低）DCD级着装非无菌粒子（高）微生物DD•隔离凳制药企业常见的分区与级别划定典型药品生产区域工艺环境要求生产工艺控制手段洁净级别道路、餐厅、办公室温度无需控制普通区域库房、实验区（物理与化学）、公用工程区温度、湿度防虫、防鼠等措施日常清洁封闭设计控制区（NC）微生物实验区、口服制剂辅助与包装区域温度、湿度洁净空气关键物料与产品暴露的局部保护日常清洁与消毒人员卫生与洁净更衣（一般保护）受控未分级（CNC）局部的洁净送风保护（D）非无菌物料与产品暴露制剂、包装区域无菌生产辅助生产区、物料准备区温度、湿度洁净空气关键物料与产品暴露的局部保护无菌工艺生产所用的药液配制背景环境温度、湿度、粒子较高工艺保护要求日常清洁与消毒人员卫生与洁净更衣（严格保护）C无菌灌装背景环境温度、湿度、粒子（控制程度低）无菌工艺生产的要求日常清洁与消毒人员卫生与无菌更衣无菌部件等需无菌化处理与密闭保存B（高效过滤器）＋无菌工艺灌装点或其他无菌操作温度、湿度、粒子（严格要求，无菌生产工艺要求日常清洁与消毒人员卫生与无菌更衣无菌工艺操作控制A（高效过滤器、单向流）单向流/层流将脏空气置换乱流-紊流将脏空气稀释•0.36m/s净化原理、气流方式及HVAC作用净化原理、工艺环境控制与级别净化原理净化目标HVAC实现手段对应实际生产环境级别定义稀释区域环境整体水平机组过滤F8/F9、F8/H10顶送顶回、顶送侧回清洗、辅助操作、包装CNC／（D）终端过滤H14顶送侧回暴露物料操作、工艺环境的微生物控制C（非无菌）B（无菌工艺）置换局部工艺保护层流技术顶送侧回关键物料暴露操作、工艺洁净保护“A”药品生产区域与洁净级别划分步骤：步骤1:依照工艺操作、辅助操作的流程进行区域划分步骤2:区分不同工艺区域的环境条件与控制要求。步骤3:识别各自区域的污染负荷水平，确定控制措施。步骤4:进行HVAC设置方式设计，能够合理实现分区控制、灵活运行。步骤5:最终确定HVAC系统设计参数（静态级别）的确定，进行系统验证与系统运行控制。步骤6:建立各自区域的消毒程序、更衣程序，确定各自区域的环境控制监测指标（动态级别）进行日程监测。3031问题讨论1：关于“静态”与“动态”的理解“静态”•静态是指在全部安装完成并已运行但没有操作人员在场的状态。“动态”•动态是指生产设施按预定的工艺模式运行并有规定数量的操作人员进行现场操作的状态。洁净区分级的关键标准：•“动态”与“静态”二种状态进行定义•准确定义“静态”的标准内涵•设计原则•性能满足•准确定义“动态”的标准涵义•工艺满足原则•日常控制手段实施动态与静态状态的差异静态动态设备安装已安装已安装设备运行运行运行人员更衣无需需要消毒程序无需建立需要建立生产状态安装试车工艺验证或工艺运行模式环境监测无需连续监测需要进行连续监测洁净室验证OQ物理指标（粒子、气流、温湿度等）PQ物理指标（粒子、气流、温湿度等）微生物指标（浮游菌、沉降菌）33问题讨论2：关于“A”级别的理解•依靠送风气流的“活塞”般的挤压作用，迅速把室内污染排出–快速自净，抗干扰，动态洁净屏障•可以达到ISO5级及以上洁净度级别•进行局部保护，提高关键操作区域污染控制需求•风量大，换气次数100/h,能耗大降低污染的措施：气流技术35•M•M•产品经过除菌过滤•灭菌•直接包材•接触部•0.36-0.54m/s•Grade”A”•Grade”B”•关键点•此图引自张华国内头孢无菌粉末灌装间37单向流罩——UFH•经常称为“层流“,但不是层流!•如果您看到”LFH”,那就意味着是一个高效过滤器罩•面风速通常是0.45米/秒-90FPM-(+/-20%)•在B级环境下，保持A级条件•相同的罩也可用于“本地保护”39关于A/B与A/C（A/D）的“A”的理解？类型工艺要求物理指标微生物指标工程实现A／B无菌工艺控制流型、风速、恢复时间无菌工艺要求FFU、集中送风、隔离系统A／CA／D污染负荷控制（局部保护）非无菌工艺要求40单向流性能指标：流形流线平行度，保证尘源散发的尘粒不作垂直与流向的传播关键区域不得有涡流•速度均匀性•流线之间质点横向交换最小•0.45±20%m/s•最低送风速度•控制污染范围•抑制污染气流上升•快速自净•0.36m/s问题讨论3：关于风速测定与气流测试收集到的问题：•测试风速的要求？A级区的风速（GMP要求0.36-0.54为指导值），测试A级区的风速在工作面（还是操作面）上多高进行测试？——WHO、欧盟检查以及FDA检查时要求，他们要求我们在操作面上测试。。。该怎样更好地理解操作面