药品生产质量管理第三章

第三章药品生产环境与厂房设施设备回顾1、药厂为什么要建立相应的组织机构？2、GMP对人员培训的内容和种类?3、大家印象中的药厂为什么都是在郊区？教学目标1、掌握药品生产企业整体布局；厂房、设施的布局；2、掌握设备管理要求；3、了解空调净化系统的整体设计；4、熟悉工艺用水；2010新版GMP规范厂房与设施一、原则第38条厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求，应当能够最大限度的避免污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、操作和维护。第39条应当根据厂房及生产防护措施综合考虑选址，厂房所处的环境应当能够最大限度的降低物料或产品遭受污染的风险。第40条企业应当有整洁的生产环境；厂区的地面、路面及运输等不应当对药品的生产造成污染；生产、行政、生活和辅助区的总体布局应当合理，不得互相妨碍；厂区和厂房内的人、物流走向应当合理。第41条应当对厂房进行适当维护，并确保维修活动不影响药品的质量。应当按照详细的书面操作规程对厂房进行清洁或必要的消毒。（这个无话可说，制定SOP，严格执行）2010新版GMP规范厂房与设施第42条厂房应当有适当的照明、温度、湿度和通风，确保生产和贮存的产品质量以及相关设备性能不会直接或间接地受到影响。第43条厂房、设施的设计和安装应当能够有效防止昆虫或其它动物进入。应当采取必要的措施，避免所使用的灭鼠药、杀虫剂、烟熏剂等对设备、物料、产品造成污染。（尽可能不用，尽可能采用物理方法来实现鼠害蚊虫的杀灭，关键是控制。）第44条应当采取适当措施，防止未经批准人员的进入。生产、贮存和质量控制区不应当作为非本区工作人员的直接通道。（设计要合理，同时制定人员进出批准程序，可以采取门禁措施，也可以采取人员进出视频自动计数系统。）第45条应当保存厂房、公用设施、固定管道建造或改造后的竣工图纸。（竣工图纸肯定要有，但是以前没有竣工图纸的，需要补画了，要和现场完全一致，要有PID图（流程图），最好有成比例的三维图。）第一节药品生产企业对环境的要求一、外部环境要求与厂址选择（一）厂址选择基本原则1.应在大气含尘、含菌浓度低、无烟雾和有害气体、自然环境好的区域。2.应远离铁路、码头、机场、交通要道以及散发大量粉尘、有害气体和烟雾的采石场、化工厂、污水处理厂、贮仓、堆场等严重污染区域以及振动、噪声干扰区域。如不能远离时，则应位于最大频率风向上风侧或全年最小频率风向下风侧。3.洁净厂房与市政交通干道之间距离不宜小于50m。4.应有良好的供电、供水、交通和运输条（二）厂址选择的步骤与方法1.交通运输2.水电供给3.环境保护4.长远发展5.安全生产（三）厂区的布局（一）厂区应按行政、生产、辅助、仓贮和生活等划区布局。生产厂房应位于厂区内环境清洁，人流、物流不穿越或少穿越的地方，并应考虑产品工艺特点和防止生产时交叉污染，合理布置，间距恰当，经济实用。生产厂房布局应根据主流风向及生产流程、供料、供电、供热、供气、给排水情况综合考虑，洁净区和生活区应置于上风，生产区、辅助区和污水处理区置于下风。厂区道路应贯彻人流与物流分流的原则，道路面层选用整体性好、发尘少的材料(宜选沥青、混凝土路面)。厂区内不能有裸露的土地，绿化(不产生花粉、绒毛、絮状物)面积应不少于50%，建筑物面积不大于30%。厂区的布局（二）有安全隐患或有毒有害区域应集中单独布置，并采取有效的防护措施，以达到安全和卫生的要求。产生或使用相同易燃易爆物质的厂房，应尽量集中在一个区域；对性质不同的危险物质的生产或使用，尤其是两者相遇会产生爆炸物质的生产区域应分开设置。防爆区域内有良好的通、排风系统及电气报警系统并与其它区域用防爆墙隔离。有空气洁净度级别要求的精烘包区域与其他生产区域要有效隔离，并置于厂区上风位置，以保证生产环境的洁净要求。高毒(如抗癌药物)、高致敏性(如青霉素)和激素类药物的生产应有单独的厂房，且其空气净化系统的排风口不得位于其他厂房吸风口的附近。根据风向合理安排洁净区的位置厂区合理布局的参考示例说明：1.不同的功能区根据主流风向合理布局，明显分隔。2.动力区距离主要用能车间较近，有利于管线的合理布置和废能的综合利用。3.人流和物流易于分开。洁净生产区办公区生活区辅助生产区仓贮区车库非洁净生产区绿化区门卫物流人流防爆区污水处理区绿化区动力区堆场二、典型车间环境要求与平面布局第46条为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用，并符合下列要求：（1）应当综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告；（这个强制要求的风险评估，不好做，主要从污染与交叉污染的角度吧，关键是清洁验证要做好。）（2）生产特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品），必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。青霉素类药品产尘量大的操作区域应当保持相对负压，排至室外的废气应当经过净化处理并符合要求，排风口应当远离其他空气净化系统的进风口；（这个，必须严格执行，否则会被枪毙掉。）（3）生产β-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其他药品生产区严格分开；（4）生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要的验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备；（5）用与上述第（2）、（3）、（4）项的空气净化系统，其排风应当经过净化处理；（加中、高效排风过滤。）（6）药品生产厂房不得用于生产对药品质量有不利影响的非药用产品。（似乎可以生产对药品质量无不利影响的非药用产品哦，中国的语言很神奇，最后还是不知道到底能否生产非药品。）知识链接无菌药品洁净区空气洁净级别的划分表4–2药品生产厂房洁净室（区）空气洁净度级别表♥洁净度级别尘粒微生物悬浮粒子最大允许数/立方米浮游菌cfu/m3沉降菌90mmcfu/4小时表面微生物静态动态接触55mmcfu/碟5指手套cfu/手套≥0.5μm≥5.0μm≥0.5μm≥5.0μmA级3520203520201111B级352029352000290010555C级35200029003520000290001005025－D级352000029000不作规定不作规定20010050－（一）口服固体制剂车间布局1.工艺过程（例如片剂的生产工艺）2、工艺布局由一般生产区进入控制区（第二章更衣要求）3、工艺布局特点：工艺线路布局合理，快捷有效。（见图3-2，P48）三、厂房与公共系统的基本要求（一）确定厂房组成单体式；集中式（二）厂区建筑、给排水系统和电器设施洁净厂房内的给水排水干管应敷设在技术夹层或技术夹道内，也可埋地敷设。洁净室内管道宜暗装，与本房间无关的管道不宜穿过。管道外表面可能结露时，应采取防护措施。防结露层外表面应光滑易于清洗，并不得对洁净室造成污染。管道穿过洁净室墙壁、楼板和顶棚时应设套管，管道和套管之间应采取可靠的密封措施。无法设置套管的部位也应采取有效的密封措施。（三）空气洁净级别（前面已讲解）（四）储藏、质量控制及辅助区1、仓储区2、质量控制区3、辅助区厂房设计与建造的一般要求工艺匹配性：在建筑面积、平面形状、柱距、跨度、剖面形式、厂房高度、结构和构造等方面必须满足生产工艺的要求，特别是GMP的要求。技术先进性：要尽量采用先进技术和先进材料，满足坚固、轻便、通风、采光、节能等方面的建筑参数要求。安全卫生性：要有切实有效的空气净化、降温保暖、有害物质隔离、消声隔声、防火防爆防毒措施，为员工提供安全、卫生、舒适的工作环境。经济实用性：要充分利用建筑空间，尽量采用联合厂房和多层厂房（一般四层厂房的单位面积造价最省）在合理留有扩建余地的前提下提高空间利用率，降低材料消耗和造价。第二节空调净化系统的设计与管理空调净化系统的作用提供洁净、温湿度适合的生产环境，保护产品不受环境的污染和其它负面影响为人员提供舒适的工作环境怎样减少污染和交叉污染？污染在取样、生产、包装过程中向起始原料、中间产品、成品中引入了不需要的、常是有害的物质或生物包括物理污染化学污染生物污染细菌内毒素交叉污染生产过程中不同的物料、产品之间造成的污染交叉污染原因空气处理系统和除尘系统设计缺陷、运行不良和/或没有得到良好的维护人员、物料、设备和器具没有或没有按照正确的程序进行管理设备和器具没有进行有效的清洁和消毒2019/8/1723空调净化系统－概述污染来自于环境和操作者的污染物源自设备和器具的污染物交叉污染源自环境和操作者的产品源自设备和器具的产品23一、HAVC的组成与设计原则HVAC系统的产品是空气。细菌，病毒依附在尘埃粒子上，空气中单独存在的病毒及微生物几乎不存在，在用HEPA（限制过滤器）过滤器将空气中的颗粒物除去，亦就达到了除菌目的，它是洁净室建设的理论基础。新版GMP对HVAC系统要求：应根据药品品种、生产操作要求要求及外部环境状况配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度控制、必要的湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境。空气净化系统的三级过滤示意图粗效过滤器风机换热器中效过滤器高效过滤器回风口制冷机组热水或蒸汽新风洁净室单风机净化空调系统空气处理流程图新风冷却器风机加热器中效加湿器初效高效洁净室送风管回风管初效中效高效洁净室净化空调系统1、通风机：包括送风，回风，排风，不同的场所根据不同的功能选择不同的类型2、空气过滤初效（一级）除去粒径≥5μm初阻力：≤50pa中效（二级）除去粒径≥1μm初阻力：≤80pa高效（三级）除去粒径≥0.3μm初阻力：≤220pa3、加热和冷却盘管：无特殊要求时，室温18-26℃4、加湿器和去湿气：无特殊要求时，相对湿度控制在45%-65%5、通风管6、风阀、百叶窗和风口7、除尘、排烟系统二、典型剂型车间净化洁净要求（一）无菌药品洁净要求（二）固体口服制剂洁净要求三、物料进入洁净生产区的清洁消毒要求第三节GMP对制药用水的要求GMP第九十六条规定制药用水管理应遵循以下原则：从制药用水制备、贮存、分配及使用的全部系统和过程都能够使制药用水符合相应的水质标准，并对其进行全方位的质量检测，以保证其使用的安全。2010版《中国药典》制药用水的种类饮用水1纯化水2灭菌注射用水4注射用水31）饮用水（Potable-Water）：通常为自来水公司供应的自来水或深井水，又称原水，其质量必须符合国家标准《生活饮用水卫生标准》。按2010中国药典规定，饮用水不能直接用作制剂的制备或试验用水。2）纯化水（PurifiedWater）：为原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的制药用的水、不含任何附加剂。纯化水可作为配制普通药物制剂的溶剂或试验用水，不得用于注射剂的配制采用离子交换法、反渗透法、超滤法等非热处理制备的纯化水一般又称去离子水。采用特殊设计的蒸馏器用蒸馏法制备的纯化水一般又称蒸馏水。3）注射用水（WaterforInjection）：是以纯化水作为原水，经特殊设计的蒸馏器蒸馏，冷凝冷却后经膜过滤制备而得的水。注射用水可作为配制注射剂用的溶剂。4）灭菌注射用水（SterileWaterforInjection）：为注射用水依照注射剂生产工艺制备所得的水。灭菌注射用水用于灭菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂。一、纯化水制备系统（一）纯化水的应用范围饮用水：药品包装材料粗洗用水、中药材和中药饮片的清洗、浸润、提取等用水。《中国药典》同时说明，饮用水可作为药材净制时的漂洗、制药用具的粗洗用水。除另有规定外，也可作为药材的提取溶剂。一、纯化水制备系统（一）纯化水的应用范围