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注射用水系统质量风险评估广东制药有限公司2目录一、概述二、目的三、范围四、风险因素评分标准五、工艺流程图六、风险评估流程七、风险评估程序八、风险沟通九、风险回顾十、质量风险评估申请表十一、质量风险评估报告十二、质量风险再评估报告十三、质量风险管理记录3一、概述：根据《药品生产质量管理规范》2010年修订第二章第十四条规定：应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。通过风险评估确认注射用水系统存在的潜在风险，采取有效控制措施，消除安全隐患，对于每个风险点的评估形成风险评估报告，以文件形式归档保存。二、目的利用风险管理方法和工具，对注射用水系统中存在的风险进行分析评估，最大可能的降低风险因素，保证产品质量。三、范围注射用水系统中可能存在的风险四、风险各因素评分标准如下：4．1风险因素标准的评定4．1．1风险评估方法：遵循FEMA技术（失效模式效果分析）。4．1．2失败模式效果分析（FMEA）由三个因素组成：风险的严重性（S）、风险发生的可能性（P）、风险的可测性（D）4．1．2．1严重性（S）：主要针对可能危害产品质量数据完整性的影响。严重程度分为四级严重性（S）风险系数风险可能导致的结果关键4直接影响产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性。此风险可导致产品不能使用；直接影响GMP原则，危害产品生产活动高3直接影响产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性。此风险可导致产品召回或退回；不符合GMP原则，可能引起检查或审计中产生偏差中2尽管不存在对产品或数据的相关影响，但仍间接影响产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性；此风险可能造成资源的浪费。低1尽管此类风险不对产品或数据产生最终影响，但对产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性仍产生较小影响4．1．2．2可能性（P）：测定风险产生的可能性，为建立统一基线，，建立以下4等级：可能性（P）风险系统风险可能导致的结果极高4必然的问题，几乎每次都发生高3反复出现的问题，通常会发生中2偶尔出现的问题，有时会发生低1发生可能性极低4．1．2．3可测性（D）：在潜在风险造成危害前，检测发现的可能性，定义如下：可测性（D）风险系数风险可能导致的结果极低4不可能检测到低3问题有时能检测到，但更倾向于检测不到或通过周期性手动控制可检测到错误中2出了问题有方向能检测到，发生的时候很有可能检测到或通过应用于每批的常规手动控制或分析检测到错误高1只要出了问题就能检测到或自动控制装置到位，监测错误或错误明显4．2风险级别评判标准4．2．1风险优先系数（RPN）计算公式RPN=严重性（S）×可能性（P）×可测性（D）4．2．2风险控制实施标准风险优先系数RPN风险水平描述RPN＞16或严重程度=4高风险水平此为不可接受风险。必须尽快采用控制措施，通过提高可检测性及降低风险产生的可能性来降低最终风险水平。验证应先集中于确认已采用控制措施且持续执行由严重程度为4，导致的高风险水平，必须将其降低至RPN最大等于8。8≤RPN≤16中等风险水平此风险要求采用控制措施，通过提高可检测性及（或）降低风险产生的可能性来降低最终风险水平。所采用措施可以是规程或技术措施，但也应经过验证或确认。RPN≤7低风险水平此风险水平为可接受，无需采用额外的控制措施5五、注射用水工艺流程图六、风险评估流程6．1根据影响程度评估生产过程中各生产要素的风险点6．2筛选生产过程中影响质量的因素，寻找存在的危害源6．3对6.2中筛选出的影响质量的危害源进行风险分析评估6．4将评估的结果汇总七、风险评估方法质量风险的评估按《质量风险评估表》的形式报告八、风险沟通8．1将识别的结果通过文件的形式固定下来，并得到质量管理负责人的批准。8．2将得到经过批准的文件对包括一线操作人员在内的全体人员进行培训和考核，使其掌握生产过程中需要控制的关键环节。质量监督人员对生产过程中的风险的控制情况进行监督，发现偏差进行及时记录和处理，以排除风险对产品质量造成的影响。8．3在生产过程中注意收集，整理，拓展可能的质量风险，为风险的控制改进提供支持。九、风险回顾9．1每年在年度回顾中对质量风险进行回顾。9．2根据需要，每年对评价风险因素的标准进行修订。确定重大质量风险的划分标准以进行逐步消除或减少本公司的质量风险，不断改进质量体系管理业绩。6广东制药有限公司质量风险评估申请表表格编号：GWZ-SOR-ZL-C112-00编码：一、风险项目名称（确定问题）多效蒸馏水机变更风险评估申请人：时间：二、工程设备类风险管理小组：组长：成员：三、存在的危险源（填写以下内容或参见单独报告）（详见附件1）四、风险发生后的危害（详见附件1）五、目前的控制方式（详见附件1）计划计划开始时间：2013年6月7日计划完成时间：2013年6月10日小组组长签名：时间：批准：批准者：时间：7附件1：序号步骤存在危害源风险发生后的危害目前的控制方式1.材质材质不适于注射用水材质相互作用或材质有利于微生物活动而导致的水污染使用316L低碳不锈钢2.管道设计管道中存在盲管生物膜滋生导致的水污染按GMP和设计要求进行安装3.管道设计水与非控制环境接触颗粒或微生物引起的水污染密封罐口、安装呼吸器并定期检测完整性4.工艺设计流量不足生物膜滋生导致的水污染安装流量计和压力计5.工艺设计水温不当生物膜滋生导致的水污染温度计在线控制系统监测温度6.灭菌灭菌工艺不当灭菌温度不当1、灭菌效率低；2、微生物污染水1、消毒规程2、规程规定取样方案7.贮存贮存时间过长微生物引起的水污染制定循环贮存规程8.循环循环温度达不到要求微生物引起的水污染按规定循环、监测、记录9.操作人员操作不当设备无法正常运行或水质不符合标准1、检查SOP2、人员培训10.水质存在颗粒注射用水质量不合格检查过滤器完整性11.水质化学污染注射用水质量不合格1、周期性取样2、在线监测（电导率、温度）12.水质微生物污染注射用水质量不合格1、周期性取样2、在线监测（TOC）8广东制药有限公司质量风险评估报告表格编号：GWZ-SOR-ZL-C137-00编码：风险项目多效蒸馏水机变更风险评估风险等级见附件2项目启动时间2013-06-7结束时间2013-6-8风险小组工程设备类风险小组组长风险小组组员批准批准人批准日期报告内容：一、风险识别、风险分析与评估（汇总或附上FMEA分析表）见附件2：风险评估汇总表二、风险评估结论这次评估共列举风险12项目，其中高风险10项目，属危害严重性S4，中等等级风险0项，低等等级风险2项，通过对上述风险项的分析与评估，对于低等级风险暂时予以忽略。将存在高（S4）中等等级风险的工序，作为关键因素，通过各负责部门进行分项的风险评估，确认应采取的具体措施，根据验证结果修订相关工艺规程和标准操作规程并针对这些关键因素，加强操作人员培训和现场监控等控制手段，对于高等级风险应特别注意，必要时制定专门的管理制度。9*附件2：质量风险评估汇总表编号步骤风险识别风险分析风险评价存在危害源风险发生后的危害S风险产生的原因P目前控制措施DRPN风险水平1材质材质不适于注射用水材质有利于微生物活动而导致的水污染4制备及配送系统设计不当1使用316L低碳不锈钢14高2管道设计管道中存在盲管生物膜滋生导致的水污染4制备及配送系统设计不当2按GMP和设计要求进行安装18高3管道设计水与非控制环境接触颗粒或微生物引起的水污染4制备及配送系统设计不当1密封罐口、安装呼吸器并定期检测完整性14高4工艺设计流量不足生物膜滋生导致的水污染3制备及配送系统设计不当工艺参数不当1安装流量计和压力计13低5工艺设计水温不当生物膜滋生导致的水污染4制备及配送系统设计不当工艺参数不当1温度计在线控制系统监测温度14高6灭菌灭菌工艺不当灭菌温度不当灭菌不彻底导致微生物污染4灭菌工艺设计不当工艺参数不当11、消毒规程2、规程规定取样方案13高7贮存贮存时间过长微生物引起的水污染4未按规定贮存1制定循环贮存规程14高8循环循环温度达不到要求微生物引起的水污染4设计的控制系统不当1按规定循环、监测、记录14高9操作人员操作不当设备无法正常运行或水质不符合标准3未制订操作SOP或人员未按SOP操作11、检查SOP2、人员培训26低10水质存在颗粒注射用水质量不合格4过滤器损坏2检查过滤器完整性18高11水质化学污染注射用水质量不合格4系统污染11、周期性取样2、在线监测（电导率、温度）14高12水质微生物污染注射用水质量不合格4系统污染11、周期性取样2、在线监测（TOC）14高10三、拟定采用的控制方式及实施计划序号步骤存在危害源拟定采用的控制方式1材质材质不适于注射用水确认与水接触组件适当物料的使用2管道设计管道中存在盲管1、确认制备及回路中不存在死体积2、确认排水系统的安装及管道坡度3管道设计水与非控制环境接触确认每个储罐的通气阀均装有过滤器4工艺设计水温不当1、确认关键仪表的校准（IQ）2、确认控制系统运行（OQ）5灭菌灭菌工艺不当灭菌温度不当确认灭菌效果（OQ）6贮存贮存时间过长制定循环贮存规程7循环循环温度达不到要求确认循环温度（OQ）8水质存在颗粒检查过滤器完整性9水质化学污染1、周期性取样2、在线监测（电导率、温度）10水质微生物污染1、周期性取样2、在线监测（TOC）具体采用的控制方式见：质量风险管理记录11广东制药有限公司质量风险管理记录表格编号：GWZ-SOR-ZL-C139-00编码：风险项目：注射用水系统风险评估实施计划序号具体措施完成时间责任部门责任人01*风险评估进行注射用水风险评估，确定确认验证的程度和范围。质量管理部02*制订URS制订多效蒸馏水机的URS设备部03*设计确认设备部04*确认安装确认、运行确认、性能确认设备部05*文件制订SOP及相关配套文件的制订设备部06*培训1.SOP及相关配套文件的培训2.岗位实操培训行政部落实计划跟踪记录序号完成情况责任人确认日期01上述01项按计划完成，符合要求02上述02项按计划完成，符合要求03上述03项按计划完成，符合要求04上述04项按计划完成，符合要求05上述05项按计划完成，符合要求06上述06项按计划完成，符合要求QA/日期：风险管理小组组长/日期：QA主管/日期：12广东制药有限公司质量风险再评估报告表格编号：GWZ-SOR-ZL-C138-00编码：风险项目多效蒸馏水机变更风险评估风险原等级见附件3控制实施后风险等级见附件3控制实施计划启动时间2013-06-22结束时间2013-9-26风险小组工程设备类风险小组组长风险小组组员结论风险水平均处于可接受状态。批准批准人批准日期13报告内容：一、控制方式实施后的风险结果风险再分析及评估（附上FEMA汇总表）：序号步骤存在的危害源严重性（S）可能性（P）可检测性（D）风险等级（RPN）状态1材质材质不适于注射用水4114可接受2管道设计管道中存在盲管4214可接受3管道设计水与非控制环境接触4114可接受4工艺设计水温不当4114可接受5灭菌灭菌工艺不当灭菌温度不当4114可接受6贮存贮存时间过长4114可接受7循环循环温度达不到要求4114可接受8水质存在颗粒4214可接受9水质化学污染4114可接受10水质微生物污染4114可接受二、实施结论通过对多效蒸馏水机变更过程各个风险点的调查、分析、与评估，共查找列举了可能风险项目12项，分析评估，分析评估中等风险0项，高等风险项目10项，其余2项低等风险暂时予以忽略，针对10项高等风险项目，风险管理小组逐一制订了控制措施，配套文件与规程已经修订，初步评估相应的控制措施将能够有效降低或控制多效蒸馏水机变更过程的质量风险。使用新的多效蒸馏水机后，设备性能较改造前提高，但增加了自动控制和在线监控设备，使风险可发现性提高，风险水平均处于可接受状态。三、实施风险控制方式前后的风险对比（汇总或附上FMEA分析表）见附件3：风险对比见风险评估汇总表14*附件3：风险控制前后评估汇总表序号步骤存在的危害源风险控制前风险控