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药品生产质量管理规范（2010年修订）检查指南（第一部分）河北省食品药品监督管理局编写第一章总则【检查核心】本章是GMP规范的纲领与核心，阐述了其法律依据、实施目的、适用范围和管理目标，旨在最大限度的降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆和差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。特别提出“诚实守信”原则是实施GMP的基础。只有深刻理解了本章的内涵，才能有效地执行GMP规范。其后的十二章皆由本章派生而来。【检查条款及要点】第一条为规范药品生产质量管理，根据《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国药品管理法实施条例》，制定本规范。——条款解读本条明确了制定本规范的法律依据为《中华人民共和国药品管理法》和《中华人民共和国药品管理法实施条例》，体现了本规范的法律地位。同时，说明了制定本规范的目的。《中华人民共和国药品管理法》第九条规定：“药品生产企业必须按照国务院药品监督管理部门依据本法制定的《药品生产质量管理规范》组织生产。药品监督管理部门按照规定对药品生产企业是否符合《药品生产质量管理规范》的要求进行认证；对认证合格的，发给认证证书。”第二条企业应当建立药品质量管理体系。该体系应当涵盖影响药品质量的所有因素，包括确保药品质量符合预定用途的有组织、有计划的全部活动。——条款解读本条款强调企业要建立覆盖整个药品生命周期的质量管理体系，在此基础上实施GMP。药品生命周期是指药品从研发、技术转移、商业生产、销售、使用直至退市所经历的所有阶段。只有每个阶段的质量都得到可靠的保证，整个药品的质量才有保证。——检查要点1.检查企业是否建立了药品质量管理体系，质量管理体系是否涵盖药品从研发、技术转移、生产、销售、使用和退市的整个生命周期，该体系是否涵盖了影响药品质量的所有因素，体系能否有效运行；2.检查企业是否制定能够保证质量管理体系正常运行的纲领性文件，如质量手册。质量手册是企业质量管理体系的纲领性文件，是企业的“宪法”，是一切质量管理活动的准则，是编制下层质量管理文件的依据，是公司对用户的质量承诺，同时也为内部、外部质量审核提供依据。尽管GMP正文中并未明确提出要求企业编制质量手册这类纲领性文件，但缺少这类文件的质量管理，缺乏系统化，不能称其为体系。——典型缺陷及分析典型缺陷：检查企业质量纲领性文件，如质量手册，发现未包括对销售运输等的管理。缺陷分析：药品的生产、销售、使用等各个环节，都会对药品质量产生重大影响。目前，随着药品GMP的实施，药品生产环节质量保证程度大幅提高，但大家往往忽视流通环节对药品质量的潜在风险。第三条本规范作为质量管理体系的一部分，是药品生产管理和质量控制的基本要求，旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。——条款解读本条款纠正了以往所认为的GMP即是一个完整的质量管理体系的误区，明确指出GMP仅仅是质量管理体系的一部分，是针对药品生产管理和质量控制提出的最基本要求。药品生产质量管理规范（2010年修订）检查指南----河北局4/135GMP的灵魂和精髓就是本条所述的“最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品”。深刻的领会和把握这个精髓，就可以更有效地实施GMP。——检查要点1.检查企业是否真正理解了GMP的精髓，是否具有防止污染、交叉污染以及混淆、差错等风险的基本理念；2.检查企业有无存在系统性缺陷，是否能保证持续稳定的生产出符合预定用途和注册要求的药品；3.检查企业有无连续的发生不合格、退货或召回的情况。第四条企业应当严格执行本规范，坚持诚实守信，禁止任何虚假、欺骗行为。——条款解读诚实守信是有效实施GMP的基础和前提。换句话说，丢弃了诚实原则，实施GMP就无从谈起。而发现一次造假或欺骗行为，就有理由怀疑所有行为的真实性，包括产品放行。诚信是企业生产经营活动的底线。——检查要点1.通过观察、分析等手段，确定企业提供资料和数据是否真实可信，有无弄虚作假行为。如果发现弄虚作假，应充分收集相关证据；2.应当注意区分工作疏漏和恶意作假两种不同性质的错误，并分别对待。——典型缺陷及分析典型缺陷：编造或篡改生产检验记录。缺陷分析：企业为了达到符合GMP条款要求的目的，不顾诚信原则，编造或篡改数据，实质上已经严重违反了GMP要求。第二章质量管理【检查核心】企业应建立药品质量管理体系，质量管理体系应涵盖影响药品质量的所有因素。应制定质量方针和质量目标，确保所生产的药品符合预定用途和注册要求。应建立质量管理体系文件，确保质量管理体系的有效运行和持续改进。为实现质量目标和质量方针，质量管理体系文件应包含组织机构、管理职责、资源管理、生产运行、质量保证、质量控制、产品放行、发运与召回、风险管理等所有因素。质量管理体系文件应有效贯彻执行。【检查条款及要点】第一节原则第五条企业应当建立符合药品质量管理要求的质量目标，将药品注册的有关安全、有效和质量可控的所有要求，系统地贯彻到药品生产、控制及产品放行、贮存、发运的全过程中，确保所生产的药品符合预定用途和注册要求。——条款解读强调企业应根据药品质量管理的要求，结合企业和产品特点，制定质量方针、质量目标，使各级组织、人员明确各自的质量职责。将药品注册的有关安全、有效和质量可控的所有要求，系统地贯彻到药品生产、控制及产品放行、贮存、发运的全过程中，从而确保所生产的药品符合预定用途和注册要求。质量方针是由企业最高管理者正式发布的关于质量方面的宗旨和方向。质量目标是企业在质量方面所追求的目的。企业高层管理人员应确保在企业的相关职能和层次上建立相应的质量目标，质量目标应与质量方针保持一致。——检查要点1.检查企业是否制定质量方针,并形成文件经企业高层管理者批准正式发布；质量方针能否被正确理解和贯彻；药品生产质量管理规范（2010年修订）检查指南----河北局5/1352.检查企业是否制定质量目标。——典型缺陷及分析典型缺陷：某公司质量目标如下：为实现公司的质量方针，确定公司总的质量目标为：1.确保生产、经营行为的规范性、合法性；2.确保药品质量的安全有效；3.确保质量管理体系的有效运行；4.不断提升公司的质量信誉；5.最大限度地满足客户的需求；缺陷分析：质量目标应是可测量的，定性或定量的。该质量目标不具备可测量性，不符合质量目标的基本要求。第六条企业高层管理人员应当确保实现既定的质量目标，不同层次的人员以及供应商、经销商应当共同参与并承担各自的责任。——条款解读质量目标应层层分解。为确保实现既定的质量目标，各职能部门及各岗位应根据企业质量目标的总体要求制定相应的质量目标，包括供应商、经销商也必须承担相应的责任。——检查要点1.检查企业质量目标是否层层分解。企业各级相关部门和员工为确保质量目标的实现是否对质量目标进行了分解，并形成文件，文件是否经过批准；2.制定的质量目标是否可测量；3.检查企业是否对质量目标完成情况进行定期监测，对结果进行评估，并根据情况采取相应的措施；4.检查企业是否与供应商、经销商签订质量保证协议，明确各自的质量责任。——典型缺陷及分析典型缺陷：企业质量管理体系各级相关部门和员工未对质量目标进行分解。缺陷分析：企业应将质量目标分解到各个部门，各个部门应根据企业质量目标的要求，设计自己部门内部各岗位的考核指标，并定期考核企业质量目标、各部门质量目标及各岗位质量目标完成情况。第七条企业应当配备足够的、符合要求的人员、厂房、设施和设备，为实现质量目标提供必要的条件。——条款解读为了保证质量管理体系的实施，并持续改进其有效性，企业应确定并提供充足、合适的资源，包括人力资源和基础设施。1.人力资源：质量管理体系中承担任何职责的人员都有可能直接或间接地影响产品质量，企业应确保配备足够的、符合要求的人员，并从以下几方面考虑：1.1确定所需人员应具备相应的资质和能力；1.2提供相关培训使质量体系各岗位人员获得所需的能力；1.3基于教育背景、培训、技能、经验和工作实绩，定期评估人员的胜任能力；1.4确保企业的相关人员具有质量意识，即认识到所从事活动的相关性和重要性，以及如何实现质量目标；1.5相关记录形成文件。2.基础设施：企业应确定，并提供为达到质量要求所需的基础设施，并确认其功能符合要求，维护其正常运行。具体包括：建筑物、工作场所和相关设施；过程设备（硬件和软件）；支持性服务（如运输、通讯或信息系统）；工作环境（企业应确定和管理为达到质量要求所需的工作条件，例如洁净度、温度、湿度、照明、噪声等）。——检查要点1.检查企业是否配备了足够适当的人员；药品生产质量管理规范（2010年修订）检查指南----河北局6/1352.检查企业是否具备与生产规模相适应的生产及仓储场地；3.检查企业是否具备生产所必需的设施及设备，包括检验仪器等。第二节质量保证第八条质量保证是质量管理体系的一部分。企业必须建立质量保证系统，同时建立完整的文件体系，以保证系统有效运行。——条款解读明确了质量管理体系和质量保证的关系。明确要求企业必须建立质量保证系统，以便为日常的质量保证工作提供组织保证。企业应以完整的文件形式明确规定质量保证系统的组成及运行，应涵盖验证、物料、生产、检验、放行和发放销售等所有环节。——检查要点1.查看企业质量保证系统建设情况，能否有效运行；2.查看企业文件系统清单是否完整，是否涵盖质量保证系统的方方面面，使所有质量行为有章可循。——典型缺陷及分析典型缺陷：企业文件体系不完善，缺少新员工的培训、上岗管理文件。缺陷分析：文件体系应当全面。新职员的培训上岗，是一项很重要的工作，应当建立全面的管理文件，保证该项工作的有效进行。第九条质量保证系统应当确保：（一）药品的设计与研发体现本规范的要求；（二）生产管理和质量控制活动符合本规范的要求；（三）管理职责明确；（四）采购和使用的原辅料和包装材料正确无误；（五）中间产品得到有效控制；（六）确认、验证的实施；（七）严格按照规程进行生产、检查、检验和复核；（八）每批产品经质量受权人批准后方可放行；（九）在贮存、发运和随后的各种操作过程中有保证药品质量的适当措施；（十）按照自检操作规程，定期检查评估质量保证系统的有效性和适用性。——条款解读本条款较为详细地描述了质量保证系统所涵盖的范围，包括产品整个生命周期中影响质量的所有因素，从药品研发开始，一直到生产、控制及产品放行、贮存、发运的全过程。——检查要点1.检查质量保证部门工作职责，通过检查培训考核记录、现场询问等方式了解质量保证人员是否明确其工作职责；2.查看企业文件系统清单，是否涵盖上述十条所有活动；3.通过对企业的物料系统、厂房设施设备系统、生产系统、质量控制实验室系统、确认与验证等进行检查后综合评定质量保证是否有效；4.检查企业自检文件，是否根据质量回顾及趋势分析结果适时完善质量管理过程，是否对发现的问题进行纠正并采取预防措施，是否对纠正预防措施的有效性进行评估。——典型缺陷及分析典型缺陷：质量保证体系未涵盖药品的设计与研发部分。缺陷分析：尽管药品的设计与研发不是GMP检查的关注点，但药品的质量源于设计，如果药品的设计与研发管理不被质量保证体系所覆盖，从质量角度来说，药品研发的管理将处于失控状态，药品质量无从谈起。第十条药品生产质量管理的基本要求：（一）制定生产工艺，系统地回顾并证明其可持续稳定地生产出符合要求的产品；于查阅；药品生产质量管理规范（2010年修订）检查指南----河北局7/135（二）生产工艺及其重大变更均经过验证；（三）配备所需的资源，至少包括：1.具有适当的资质并经培训合格的人员；2.足够的厂房和空间；3.适用的设备和维修保障；4.正确的原辅料、包装材料和标签；5.经批准的工艺规程和操作规程；6.适当的贮运条件。（四）应当使用准确、易懂的语言制定操作规程；（五）操作人员经过培训，能够按照操作规程正确操作；（六）生产全过程应当有记录，偏差均经过调查并记录；（七）批记录和发运记录应当能够追溯批产品的完整历史，