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CCD药品认证管理中心偏差管理与CAPA的运用操复川CFDA药品认证管理中心主要内容：一、质量管理体系二、偏差管理与运用三、CAPA系统与运用四、典型案例分析2偏差管理与CAPA的运用药品认证管理中心一、质量管理体系概述（一）管理体系基本架构3质量管理机构QA与QC验证与确认变更与偏差质量控制要素监测与检验物料与产品放行持续稳定性考察质量保证要素偏差与变更质量回顾投诉与召回自检与认证CAPA管理质量风险管理质量文件管理药品认证管理中心（二）质量管理体系是一个有机整体、相互联系、相互作用、互为因果4一、质量管理体系概述质量管理体系质量保证管理机构质量控制药品认证管理中心5——偏差：与已经批准的影响产品质量的标准、规定、条件、安全、环境等不相符的情况，它包括药品生产的全过程和各种相关影响因素。——偏差管理：对生产或检验过程中出现的或可能存在的影响产品质量的偏差的处理程序。二、偏差管理与实际运用（一）基本概念药品认证管理中心（二）GMP的偏差管理规定——第二百四十七条各部门负责人应当确保所有人员正确执行生产工艺、质量标准、检验方法和操作规程，防止偏差的产生。——第二百四十八条企业应当建立偏差处理的操作规程，规定偏差的报告、记录、调查、处理以及所采取的纠正措施，并有相应的记录。6二、偏差管理与实际运用药品认证管理中心——第二百四十九条任何偏差都应当评估其对产品质量的潜在影响。企业可以根据偏差的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将偏差分类（如重大、次要偏差），对重大偏差的评估还应当考虑是否需要对产品进行额外的检验以及对产品有效期的影响，必要时，应当对涉及重大偏差的产品进行稳定性考察。7二、偏差管理与实际运用药品认证管理中心——第二百五十条任何偏离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况均应当有记录，并立即报告主管人员及质量管理部门，应当有清楚的说明，重大偏差应当由质量管理部门会同其他部门进行彻底调查，并有调查报告。偏差调查报告应当由质量管理部门的指定人员审核并签字。企业还应当采取预防措施有效防止类似偏差的再次发生。8二、偏差管理与实际运用药品认证管理中心（三）偏差管理的原则——任何人员必须按照已经批准的文件进行管理和操作。——出现偏差必须立即报告并按偏差处理的程序进行。——严禁隐瞒不报偏差及产生原因或未经批准私自进行偏差处理的情况。9二、偏差管理与实际运用药品认证管理中心10二、偏差管理与实际运用（四）偏差处理流程1、流程图药品认证管理中心2、偏差识别、记录与报告——识别二、偏差管理与实际运用生产现场发现记录复核、审核发现质量检验、检测药品认证管理中心——记录与报告偏差产生的范围二、偏差管理与实际运用1.文件的制定及执行2.物料接收、取样、储存、发放3.生产、检验过程控制4.环境控制5.仪器设备校验6.清洁方面7.设备/设施/计算机及系统8.生产过程数据处理9.验证事宜10.其他药品认证管理中心二、偏差管理与实际运用偏差报告项目1）IPC试验失败11）纯化水供水系统2）IPC设备异常12）监测结果超出规定限度3）生产设备或设施异常13）在生产/包装区域发现昆虫4）功能测试失败14）计量仪器的校准不合格5）物料衡算和/或产率结果超标15）超出时限的维护6）配方错误16）一批内设备连续停止超过3小时7）操作失误17）一批内设备同一故障停止超过3次8）生产环境异常18）其他重大事件和结果9）缺少生产记录文件10）超标结果已经确认药品认证管理中心偏差报告的基本信息二、偏差管理与实际运用1）产品物料号和产品名称8）发生偏差/失败的可能原因或解释2）批号9）偏差在药物的风险性中的分类3）偏差发现者10）陈述是否影响其他批次或其他产品4）发现了什么偏差11）生产主管通知的人员5）偏差发现的时间和日期12）通知的时间和日期6）向主管报告偏差的时间和日期13）生产是否停止7）偏差/失败的详细描述14）最初采取的措施药品认证管理中心——及时记录批生产记录中描述偏差记录描述偏差报告描述二、偏差管理与实际运用——记录要求任何偏离预定的异常情况均应记录并有说明对产品质量有潜在影响的偏差应将偏差的调查、纠偏及结论等过程记录在案偏差记录内容应具有真实、客观和可追溯性药品认证管理中心——偏差风险处置：及时、准确判断偏差性质，以及对产品质量、安全风险的影响程度，按企业应急管理程序紧急处置。二、偏差管理与实际运用（五）偏差应急处置——紧急处置措施暂停生产产品或物料隔离产品或物料分小批设备暂停使用紧急避险药品认证管理中心（六）偏差分类二、偏差管理与实际运用——按偏差产生的范围分类实验室偏差非实验室偏差环境监测偏差检验监测偏差生产工艺偏差非生产工艺偏差药品认证管理中心——实验室偏差：任何与检验过程相关的因素所引起的检验结果偏差。包括取样、样品容器、存放条件、检验操作、计算过程等问题引起的偏差。18二、偏差管理与实际运用——非实验室偏差：在排除实验室偏差以外的由于其它任何因素所引起的对产品质量产生实际或潜在的影响的偏差。药品认证管理中心——生产工艺偏差：因工艺本身缺陷引起对产品质量产生实际或潜在的影响的偏差，即使人员操作、设备和物料完全正确也不可避免。——非生产工艺偏差：因操作工未按程序操作、设备故障、生产环境或错误投料等原因所引起的对产品质量产生实际或潜在的影响的偏差。19二、偏差管理与实际运用药品认证管理中心20次要偏差细小的对法规或程序的偏离，不会影响产品质量，临时性的调整无需进行深入的调查必须立刻采取纠正措施，并立即记录在批生产记录或其他GMP受控文件中。重大偏差导致或可能导致产品内/外质量受到某种程度的影响，造成返工、回制等后果，严重违反GMP及SOP的文件必须进行深入的调查，查明原因采取纠正措施进行整改。严重偏差违反质量政策或国家法规，危及产品安全及产品形象，导致或可能导致产品内/外质量受到某种程度的影响，以致产品整批报废或成品收回等后果必须按规定的程序进行深入的调查，查明原因除必须建立纠正措施外，还必须建立长期的预防性措施二、偏差管理与实际运用——按偏差对药品质量影响程度分类药品认证管理中心二、偏差管理与实际运用——偏差级别的分类原则偏差应评估其对产品质量和质量管理体系的现实或潜在影响偏差等级划分要结合自身品种、生产条件、质量控制等因素偏差分类标准必须达到法规的符合性药品认证管理中心（七）偏差原因调查与评估——偏差产生的因果关系找准偏差产生的根本原因一因多果多因一果二、偏差管理与实际运用——因果关系是评估偏差和CAPA的前提与基础药品认证管理中心二、偏差管理与实际运用——偏差影响程度的评估对产品质量的影响程度对质量管理体系的影响程度重大偏差的影响程度药品认证管理中心（八）CPAP管理流程——提出纠正与预防措施——批准纠正与预防措施——实施纠正与预防措施——评估纠正与预防措施——完成纠偏行动二、偏差管理与实际运用药品认证管理中心（九）偏差管理职责——偏差报告人员/部门负责及时、如实报告偏差；采取应急处理措施；协助调查偏差的原因；执行及纠正措施的实施。——偏差涉及的相关部门配合调查偏差的原因；提出处理意见及纠正预防措施，并提供相应的书面支持文件。二、偏差管理与实际运用药品认证管理中心——偏差调查小组成员为质量部、生产部、物流采购部及工程部等的负责人或授权人。负责讨论并制定偏差所涉及的物料或过程的处置建议以及相应的纠正预防措施原因。26二、偏差管理与实际运用药品认证管理中心——质量部门负责对偏差报告和调查系统的管理。负责质量偏差管理文件，制定不同类型偏差处理规程及时限。在调查过程中与调查组长及团队的协调。对调查的范围和对产品影响程度协调调查组进行再评估。批准采取的纠正措施，确保纠正措施符合法律法规要求。批准调查报告，包括批准继续使用受调查影响物料、设备、区域、工艺、程序的书面解释。审阅、评估调查延期完成的合理性。决定产品、系统、仪器设备的处置。审核和批准跟踪及预防措施报告。27二、偏差管理与实际运用药品认证管理中心——管理层确保需要立即采取的措施完成，包括隔离整批或部分批次，或停止生产操作等。为调查及措施跟踪提供需要的资源，包括调查人员和调查团队。企业质量负责人负责审阅批准主要偏差和重要偏差。28二、偏差管理与实际运用药品认证管理中心（十）偏差系统的趋势分析与持续改进——趋势分析不同类型偏差比例与趋势不同部门偏差比例与趋势不同年度偏差比例与趋势相同或相似偏差重复概率与趋势二、偏差管理与实际运用药品认证管理中心二、偏差管理与实际运用0204060801001201401602009201020112012次要偏差重大偏差严重偏差偏差趋势分析图药品认证管理中心——持续改进目前偏差管理存在的典型问题偏差概念与应用范围不清、不明分类标准、尺度与应用不当记录与报告不准确、不及时调查与处理不及时、不全面管理与物料、产品放行脱节偏差管理未纳入质量管理体系审计二、偏差管理与实际运用药品认证管理中心持续改进工作的关注要点建立和完善偏差管理程序，明确工作职责和权限加强偏差管理培训，提高偏差识别处置能力建立科学合理的偏差分类标准和偏差级别判定尺度提高偏差根本原因的分析、判断水平提高偏差对产品质量和质量管理体系的影响程度、评估能力与水平二、偏差管理与实际运用药品认证管理中心（十一）偏差典型案例分析：二、偏差管理与实际运用药品认证管理中心（一）基本概念三、CAPA系统与运用——纠正措施(CorrectiveAction)：为了消除已发现的不符合或其他不期望现象的根源所采取的行动，防止事情的再发生。——预防措施（PreventiveAction）：为了消除潜在的不符合或其他不期望现象的根源所采取的行动，防止事情的发生。——矫正措施：采取行动立即消除直接的质量问题和不符合法规的有关问题。药品认证管理中心（二）GMP的CAPA规定条款——第二百五十二条企业应当建立纠正措施和预防措施系统，对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势等进行调查并采取纠正和预防措施。调查的深度和形式应当与风险的级别相适应。纠正措施和预防措施系统应当能够增进对产品和工艺的理解，改进产品和工艺。35三、CAPA系统与运用药品认证管理中心36——第二百五十三条企业应当建立实施纠正和预防措施的操作规程，内容至少包括：（一）对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势以及其他来源的质量数据进行分析，确定已有和潜在的质量问题。必要时，应当采用适当的统计学方法；（二）调查与产品、工艺和质量保证系统有关的原因；（三）确定所需采取的纠正和预防措施，防止问题的再次发生；（四）评估纠正和预防措施的合理性、有效性和充分性；三、CAPA系统与运用药品认证管理中心37（五）对实施纠正和预防措施过程中所有发生的变更应当予以记录；（六）确保相关信息已传递到质量受权人和预防问题再次发生的直接负责人；（七）确保相关信息及其纠正和预防措施已通过高层管理人员的评审。——第二百五十四条实施纠正和预防措施应当有文件记录，并由质量管理部门保存。三、CAPA系统与运用药品认证管理中心（三）CAPA管理的意义与目标——意义建立和实施有效CAPA系统纠正个体性缺陷找到导致缺陷的根本原因采取预防措施防止同类缺陷的重复发生持续提高产品生产质量和质量体系管理水平三、CAPA系统与运用药品认证管理中心——目标偏差、缺陷或其它不期望的情况不再出现，或被永久纠正防止已识别的潜在风险再次发生减少由于已知的问题和严重事件引起的召回事件满足法规要求减少审计过程中的重复问题提高产品合格率使生产过程更严格、持续性更好，提高客户满意度对于不可能消除根本原因的缺陷降低风险39三、CAPA系统与运用药品认证管理中心（四）CAPA的信息来源40三、CAPA系统与运用药品认证管理中心（五）CAPA工作流程41三、CAPA系统与运用药品认证管理中心（六）CAPA工作职责——企业所有员工正确理解