临床药物治疗学特殊人群药物治疗

第9章特殊人群的药物治疗第一节妊娠期用药第二节哺乳期用药第三节小儿用药第四节老年人用药第一节妊娠期用药一、妊娠期药动学特点由于胎儿生长发育的需要，妊娠期母体各系统发生一系列生理变化，这些变化可以使母体内药动学发生变化，继而影响药效。在妊娠期，大多数药物可由母体经胎盘转运至胎儿体内，对胎儿产生不良影响。一、妊娠期药动学特点（一）妊娠母体内药动学变化1、药物吸收：孕激素↑\呕吐→胃酸↓、胃肠蠕动↓→多数药物吸收延缓、难溶性药物生物利用度↑（如地高辛）肺通气量和有效血量↑→吸入给药吸收↑2、药物分布：血浆容积、脂肪、体液含量↑、而血浆蛋白浓度↓→药物分布容积↑3、药物代谢：孕激素↑→肝脏CYP活性↑4、药物排泄：肾血流量↑→药物及其代谢产物排泄↑一、妊娠期药动学特点（二）胎儿体内药动学1、药物吸收胎儿体内药物来源：①胎盘转运(大部分)；②胎儿吞饮羊水经胃肠吸收(少量)；③胎儿皮肤吸收2、药物分布：肝脏体积大、血流量多→肝脏药物分布多；脑血流量多、BBB不健全→CNS药物含量↑胎儿血浆蛋白少→游离型药物浓度↑3、药物消除：肝、肾发育不完善，对药物消除能力差；胎儿药物消除主要方式:经胎盘将药物/代谢产物返运回母体但药物经代谢后脂溶性↓,经胎盘返运回母体速度↓,易在胎儿体内蓄积（如反应停、去甲地西泮）二、妊娠期临床用药（一）药物对妊娠期母体的影响取决于药物的种类、剂量、用药时间、疗程、给药途径等。静滴大剂量四环素可引起暴发性肝功衰竭、甚至死亡;妊娠晚期：应用无味红霉素可引起阻塞性黄疸；服用阿司匹林可引起过期妊娠、产程延长、产后出血；孕妇对泻药、利尿药、刺激性较强的药物较敏感，可能引起早产或流产。二、妊娠期临床用药（二）药物对胚胎和胎儿的不良影响*1、胚胎死亡:妊娠前20天内，胚胎处于细胞增殖早期，药物损害常导致胚胎死亡\流产，如抗肿瘤药。2、畸形:妊娠3周至3个月内，细胞分化器官形成期，是药物致畸最敏感的阶段。沙度利胺、性激素、叶酸拮抗剂、烷化剂、抗癫痫药、抗凝药、乙醇等易导致胎儿畸形。3、出血、溶血:妊娠后期应用香豆素类、或阿司匹林，可导致胎儿严重出血甚至死胎。4、神经系统损害:中枢抑制药、抗组胺药、氯喹等。（二）药物对胚胎或胎儿的不良影响*5、其他不良影响氨基糖苷类引起永久性耳聋和肾损害；四环素类可使婴儿牙齿黄染、骨生长障碍；喹诺酮类可引起骨损伤、骨骼发育障碍氯丙嗪引起婴儿视网膜病变；抗甲状腺药影响胎儿甲状腺功能或死胎；大量VitD导致新生儿血钙过高、智力障碍；分娩前应用氯霉素引起灰婴综合征。海豹样畸形（三）妊娠期用药的临床评价*FDA根据药物对胎儿的危险性，将药物对妊娠妇女的治疗获益和对胎儿的潜在危险进行评估，将药物分为A、B、C、D、X五类。A类、B类妊娠期可安全使用；C类在权衡利弊后慎重使用；D类、X类妊娠期禁用。注意：该分类是在药物常用剂量下评价药对胎儿的危险性；许多药物对胎儿影响尚不明确或没有相关研究资料者均归于C类。（三）FDA对妊娠期用药的分类A类有足够的临床试验证据表明对胎儿无不良影响的药物，是最安全的一类药物。B类对人类无危害证据。动物实验证实无危害，但在人类尚无充分、严格的研究。大多数临床用药属于此类。C类对动物和人均未进行充分研究，或动物实验证实对胎儿有一定的致畸作用，但在人类缺乏研究资料证实，如阿司匹林、利福平、异烟肼等。D类对人类胚胎有一定的危害，但治疗的收益＞潜在的危险。X类已确证对胎儿有影响的药物，应禁用于妊娠或即将妊娠的妇女。（四）妊娠期用药的基本原则*1、有明确的用药指征；2、应用疗效肯定、不良反应小且已清楚的老药，避免使用尚未确定不良反应的新药；3、小剂量有效的避免大剂量，单药有效的避免联合用药；4、用药前明确妊娠周数，妊娠头3个月尽量避免用药；5、应用可能对胎儿有影响的药物时，应权衡利弊后再决定是否用药；6、若病情急需使用对胎儿有危害的药物，则应先终止妊娠后再用药。（五）妊娠期慎用的治疗药物1、抗菌药物*◆可以安全使用：A类或B类青霉素类，第三、四代头孢，红霉素，克林霉素◆慎用：C类庆大霉素◆禁用：D类氨基糖苷类（除庆大外）四环素类（妊娠中、晚期）磺胺药，甲氧苄啶，甲硝唑X类喹诺酮类（五）妊娠期慎用的治疗药物2、抗病毒药*慎用：C类阿昔洛韦，齐多夫定禁用：D类金刚烷胺，利巴韦林3、抗真菌药*B类：克霉唑（局部）咪康唑（局部）两性霉素BC类：氟康唑，酮康唑，氟胞嘧啶，灰黄霉素（五）妊娠期慎用的治疗药物4、抗高血压药B类：中枢降压药(如甲基多巴、可乐定)，硝苯地平C类：α阻断药，β阻断药，血管扩张剂，钙拮抗剂(硝苯地平除外),利尿药，ACEI（C或D类）*D类：ACEI（孕中、晚期使用致胎儿发育不全、新生儿肾功不全）（五）妊娠期慎用的治疗药物5、抗心律失常药和强心苷B类：利多卡因C类：地高辛,奎尼丁,普鲁卡因胺,维拉帕米*D类：胺碘酮（影响胎儿心脏和甲状腺,孕3个月内禁用）（五）妊娠期慎用的治疗药物6、抗凝血药和溶栓药C类：肝素（分子量大，不易通过胎盘）*D或X类：香豆素类（孕早期使用致末端发育不全；中晚期使用致CNS缺陷如小头畸形、脑积水、视神经萎缩等）7、镇痛药C类：阿片类。哌替啶广泛用于分娩止痛，分娩前1h内应用较安全，3h内使用者最易引起新生儿呼吸抑制。8、麻醉药C类，分娩前应用可能抑制新生儿呼吸，故分娩前尽可能短时间接触。（五）妊娠期慎用的治疗药物9、解热镇痛药C类：NSAIDs（妊娠早、中期）*D类：NSAIDs（妊娠后3个月，大剂量阿司匹林致新生儿颅内出血）10、抗癫痫药C类：卡马西平*D类：苯妥英钠等其他11、镇静催眠药*D类：苯二氮卓类（神经发育异常、唇腭裂）（五）妊娠期慎用的治疗药物12、抗组胺药B类或C类：大多数抗组胺药孕3个月内禁用（如氯雷他定）*X类：溴苯那敏（孕早期使用胎儿畸形发生率约7%）13、止吐药*B类：美克洛嗪，塞克洛嗪C类：氯丙嗪，异丙嗪（五）妊娠期慎用的治疗药物14、抗甲状腺药*X类：硫脲类15、性激素类*X类：雄激素、女性激素（胎儿异性化、生殖器官畸形；孕早期使用己烯雌酚可致少女阴道癌）16、降血糖药*B类：胰岛素*X类：磺酰脲类、双胍类案例分析-1●患者，女，32岁，妊娠10周。两天前开空调睡觉醒来后，出现鼻塞、流清涕、打喷嚏，随后感到头痛、咽痛、全身发冷。查体：T38℃，P78次/min，R17次/min，BP120/80mmHg，咽部充血，心肺及其他未见异常。化验：WBC7×109/L，N63%，L32%，M3%。诊断：上呼吸道感染。问题：1、下列处方是否适合该病人？为什么？2、处方中的药物禁用或慎用于哪些人？案例分析-1Rp病毒唑注射液0.5g×65%葡萄糖注射液500mlSig.iv.gtt.b.i.d快克胶囊10粒Sig.1粒b.i.dpo快克（复方氨酚烷胺胶囊）【成分】乙酰氨基酚250mg、盐酸金刚烷胺100mg、马来酸氯苯那敏2mg、人工牛黄10mg、咖啡因15mg。【用药注意】1、对本品成份过敏者禁用；驾驶机动车、船、操作机器以及高空作业者工作期间禁用。2、肝、肾功能不全者慎用；孕妇及哺乳期慎用。3、服用本品期间禁止饮酒。金刚烷胺（amantadine）【适应证】1、亚洲A-Ⅱ型流感的预防和早期治疗。2、抗生素合用，治疗败血症、病毒性肺炎，并有退烧作用。3、帕金森病【用要注意】D类1、老年患者耐受性低，可出现幻觉、谵妄。2、脑动脉硬化、精神病、癫痫患者慎用。3、妊娠（致畸）或授乳妇女（乳汁排泄）慎用或不用。4、饮酒者服用本药易醉。利巴韦林(Ribavirin，病毒唑)【适应证】呼吸道合胞病毒引起的病毒性肺炎与支气管炎、皮肤疱疹病毒感染，流行性感冒、疱疹性口腔炎。【用药注意】D类1、本品有较强的致畸作用，家兔日剂量1mg/kg即引起胚胎损害，故禁用于孕妇和有可能怀孕的妇女（本品在体内消除很慢，停药后4周尚不能完全自体内清除）。2、少量药物由乳汁排泄，且对母子二代动物均具毒性，因此哺乳期妇女在用药期间需暂停哺乳。由于哺乳期妇女呼吸道合胞病毒感染具自限性，故本品不用于此种病例。第二节哺乳期用药●几乎所有的药物均能经乳汁排泄，尤其是分子量小、溶解度大、与血浆蛋白结合率低、解离度小的碱性药物在乳汁中浓度较高，从而间接危害和影响乳儿。第二节哺乳期用药一般来说，母乳中药物浓度并不高，故大部分不致于对乳儿产生不良作用。但是，乳儿的肝、肾功发育不全，消除药物能力相对较差，因此尽管母乳中药物浓度不高，由于婴儿每天吸吮乳汁量较大(800-1000ml)，有些药物特别是易被胃肠道吸收的药物，仍有可能对乳儿造成不良影响。一、哺乳期禁用的药物1、抗菌药物*氨基糖苷类，四环素类，氯霉素,喹诺酮类磺胺类药，克林霉素，异烟肼,甲硝唑2、抗肿瘤药烷化剂，抗代谢药等3、中枢神经系统药物碳酸锂，BZ类，吗啡，氯丙嗪一、哺乳期禁用或慎用的药物*4、内分泌系统药物雌激素及口服避孕药，抗甲状腺药，甲苯磺丁脲5、其他麦角生物碱类、H2受体阻断剂、普萘洛尔二、哺乳期用药原则*1、选药慎重，权衡利弊。对可用可不用者尽量不用，必须应用时应慎重，疗程不宜过长，剂量不宜过大。2、非用不可，选好代替。必须用药时，应选择对母婴影响小、短效药物、单剂疗法。3、适时哺乳，防止蓄积。避免在血浆药物浓度高峰期间哺乳，可在乳母用药前哺乳。4、乳母必须使用对乳儿有危害的药物时，应暂时停止哺乳。思考题1、乳母泌尿系感染宜选用：A头孢曲松B氨苄西林C左氧氟沙星D复方新诺明E庆大霉素2、乳母禁用的药物有：A硫脲类（如甲巯基咪唑）B避孕药C麦角生物碱类D甲硝唑E环磷酰胺3、孕妇使用较为安全的药物有：A青霉素类B第三、四代头孢C红霉素D克林霉素E两性霉素BF中枢性降压药思考题4、妊娠晚期高血压患者应用较为安全的药物：A倍他乐克B甲基多巴C硫酸镁D卡托普利5、孕妇应禁用的药物：A氟喹诺酮类B硫脲类C香豆素类D胺碘酮E苯妥英钠F利巴韦林G己烯雌酚6、妊娠6个月患2型糖尿病，应首选：A胰岛素B格列吡嗪C格列苯脲D苯乙双胍第三节小儿临床用药小儿发育分为新生儿期、婴儿期、幼儿期、学龄前期、学龄期、少年期6个阶段。小儿在解剖结构、生理生化功能方面与成人差异较大小儿药动学和药效学特征与成人相比有显著差异，表现为量的差异、甚至质的差异，且不同年龄组小儿之间也有一定差异。一、小儿生理特点及其对用药的影响1、小儿机体组成特点（1）体液比例相对较高新生儿约70%（成人为60%），水溶性药物分布容积↑、血药浓度↓、排除较慢。（2）脂肪含量较少新生儿、早产儿脂肪少，脂溶性药物分布容积↓，血中游离药浓度↑而易中毒。一、小儿生理特点及其对用药的影响1、小儿机体组成特点（3）体表面积相对较成人大、皮肤角化层薄，新生儿婴幼儿局部给药透皮吸收快而多,易引起吸收中毒。（4）新生儿血浆蛋白浓度低、结合力差、且许多内源性物质（如胆红素、激素、游离脂肪酸）竞争血浆蛋白→血中游离药浓度↑；与血浆蛋白结合率高的药物竞争置换胆红素→黄疸、核黄疸（如SN、VitK、阿司匹林等）。一、小儿生理特点及其对用药的影响2、小儿水盐代谢（1）小儿调节水盐代谢功能较差，对调节水盐代谢的药物特别敏感。（2）小儿钙盐代谢旺盛，极易受药物影响，如苯妥英钠、皮质激素、四环素等。一、小儿生理特点及其对用药的影响3、小儿内分泌与营养利用小儿的正常发育依赖于内分泌的协调和营养的充分利用，许多激素和抗激素药可干扰小儿内分泌而影响生长发育，如人参、蜂王浆可促进垂体分泌促性腺激素，导致早熟。小儿久用影响营养物质吸收利用的药物可影响生长发育。一、小儿生理特点及其对用药的影响4、小儿神经系统新生儿CNS发育不健全、BBB通透性高，许多药物易透过BBB影响CNS功能。如吗啡易引起新生儿呼吸中枢抑制；静注氨茶碱易引起小儿惊厥；氯丙嗪、异丙嗪易导致小儿昏睡；久用苯巴比妥影响智力发育；皮质激素、四环素、VitA等可引起脑脊液压力↑甚至脑水肿。一、小儿生理特点及其对用药的影响5、小儿胃肠道新生儿胃黏膜尚未发育成熟、胃酸分泌很少，口服药物难以溶解。