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药品生产验证广东省食品药品监督管理局审评认证中心丁德海2009年12月2日·广州第一节验证概述一、验证的定义及目的1、定义：验证是指证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。一、验证的定义及目的2、验证和确认的区别验证是通过提供客观证据对规定要求已得到满足的认定。确认是通过提供客观证据对待定的预期用途或应用要求已得到满足的认定。我国1998版药品GMP第五十七条规定：设备验证应包括设备安装确认、运行确认、性能确认。这一条把验证和确认两个概念应用得十分恰当。一、验证的定义及目的3、验证的目的验证目的归纳为：保证保健食品生产过程、质量和卫生管理以正确的方式进行，并证明这一生产过程具有适用性、重现性和可控性。生产过程处在严格的受控状态，能够保证昀后得到符合质量标准的保健食品。二、验证的分类药品生产企业生产的品种多种多样，生产方式错综复杂，即采用现代的多类剂型，又保留了传统的加工工艺，验证工作千差万别。但总体来讲，验证分为四大类：(一)、前验证1、前验证所谓前验证是指一项工艺、一个过程、一个系统、一个设备或一种材料在正式投入使用前按照设定验证方案进行的验证。前验证强调的是期前行为，描述的是一切从零开始的验证，目的是杜绝先天性缺陷。2、前验证的实施条件验证的目标是确工艺的重现性、可靠性，而不是优选工艺条件，更不是优选配方，因此实施验证前必须有完整的产品和工艺的开发资料，具体要求如下：（1）配方设计、筛选及优选确已完成；（2）中试生产已经完成，关键工艺及工艺变量已经确定，相应参数的控制限已经摸清；（3）已有生产工艺方面的详细技术资料，包括文件记载的产品稳定性考察资料；（4）即使是比较简单的工艺，也必须至少完成一个批号的试生产(5)生产和管理人员验证前进行必要的培训。(一)、前验证3、前验证的适用范围这一方法通常用于产品要求高，但没有历史资料或缺乏历史资料，靠生产控制及成品检查不足以确保重现性及产品质量的生产工艺或过程。包括：（1）新产品的投产;（2）新厂房与设施、新系统的投入使用;（3）新方法、新工艺、新技术的引入;（4）新的质量标准、新检验方法的使用。（二）、同步验证1、同步验证所谓同步验证是指在某项工艺运行的同时进行的验证，并从工艺运行的过程中获取数据，以证明该工艺达到预定的要求。同步验证始于工艺运行的开始，止于工艺运行的结束。该验证方式在技术上存在着一定的风险，应慎用。（二）、同步验证2、同步验证的实施条件（1）对所验证的产品或工艺过程已有相应经验及把握。（2）非法定的检验方法已经过验证，方法的灵敏度及选择性比较好。（3）有完整的取样计划。（4）验证方案严密，对生产和工艺条件进行严格有效的监控。（二）、同步验证3、同步验证的适用范围主要适用于非无菌工艺的验证。（三）、回顾性验证1、回顾性验证回顾性验证是指以历史数据的统计分析为基础的旨在证实正式生产工艺条件适用性的验证。（三）、回顾性验证2、回顾性验证的实施条件：（1）应当有充分的历史数据，通常需要有20个连续批号的数据，如果少于20批，应有充分的理由说明对已有历史数据的回顾分析，可以看出控制状况的全貌。（2）企业在实施回顾性验证前，须首先确立工艺条件、检验方法、质量标准没有变更（即必须是同一工艺过程、同一质量标准、同一检测方法），有关工艺变量一直处于控制状态。（3）批生产记录、批包装记录、化验记录和现场监控记录符合GMP的要求，记录完整，可以用数值表示，并可用于统计分析。（三）、回顾性验证3、回顾性验证适用范围回顾性验证适用范围较宽，可用于辅助系统及生产系统的许多工艺过程。包括：（1）非无菌工艺验证。（2）质量控制系统的验证。（3）设备、设施、系统运行状态的验证。（4）消毒剂有效性的验证。（三）、回顾性验证4、历史数据的来源（1）成品检验记录。（2）半成品检验记录。（3）原辅料包材检验记录。（4）批记录。（5）稳定性试验记录。（6）洁净环境监测记录。（7）水系统检验记录。（8）设备运行维护保养记录。（9）能源动力系统运行记录。（10）各种偏差调查报告。（三）、回顾性验证5、通过回顾性验证的趋势分析，可以获得以下结果：（1）解释工艺运行和质量监控的“昀佳条件”。（2）预示可能的“故障”、“漂移”的范围和趋势。（3）确认是否需要进行“再验证”及其频次。（4）导致“补充性验证”方案的制定与实施。（三）、回顾性验证6、回顾性验证常用的方法（1）数理统计（如“Q”检验、“T检验”、“方差分析”等）。（2）趋势分析。（3）控制图分析（如直方图、控制图、散点图、因果图等）。（四）再验证1、再验证所谓再验证，系指一项生产工艺、一个系统或设备或者一种原材料经过验证并在使用一个阶段以后旨在证实其“验证状态”没有发生漂移而进行的验证。（四）再验证2、再验证类型：根据再验证原因可分为以下三种类型。（1）强制性再验证：药品主管部门或法规要求的强制性再验证（2）改变性再验证：发生变更时的“改变”性再验证。（3）定期再验证：由于有些关键设备和关键工艺对产品的质量和安全性起着决定性的作用，也要再验证。（四）再验证3．再验证的实施条件（1）已验证过的生产配方、工艺参数、设备、空气净化系统、操作规程、无菌操作的培养基灌装等使用一段时间后或发生改变时须进行再验证。（2）列入国家强制性检定目录的计量器具、检验用仪器设备等应按照规定进行再校验。（四）再验证4．再验证的适用范围（1）厂房（2）设备（3）工艺（4）产品（5）清洁方法（6）水系统（7）空气净化系统三、前验证的一般步骤及要点前验证的一般步骤及要点可用前验证流程图来说明。目标/要求设计设计确认（DQ）安装确认（IQ）检查验收运行确认（OQ）单机/系统试车性能确认（PQ）模拟生产工艺及产品验证（PV）试生产验证报告数据分析+评价批准结论交付使用方案批准方案制订校正校正前验证流程图设计院+本单位本单位+供货单位+设计院本单位（一）设计确认1设计确认（DQ）是由设计、咨询单位专家、本企业高层领导和专业技术人员参加，对设计进行审查和确认。（一）设计确认2、设计确认的基本内容（1）审查设计的合理性。（2）技术参数是否符合GMP的要求。（3）是否适合本企业产品、生产工艺、维修保养、清洗、消毒等方面的要求。企业增加设备或更新设备时，设计确认主要是设备的选型和供应商选择等。（二）安装确认安装确认（IQ）是对供应商所供技术资料的核查，对设备、备品备件的检查验收以及设备的安装检查，以确证其是否符合GMP、厂商的标准及企业特定技术要求的一系列活动。（二）安装确认1、安装确认的基本内容（1）核对供应商所提供的技术资料是否齐全。（2）根据工艺流程、安装图纸检查设备的安装情况。（二）安装确认1、安装确认的基本内容（1）核对供应商所提供的技术资料是否齐全。（2）根据工艺流程、安装图纸检查设备的安装情况。（二）安装确认2、安装确认的工作程序（1）技术资料检查归档，即资料档案化工作。（2）备品备件的验收（3）安装的检查及验收（三）运行确认运行确认（OQ）试验系指通过按草拟的标准操作规程（SOP）进行单机或系统的运行试验，俗称试车。运行确认是证明设备或系统各项技术参数能否达到设定要求的一系列活动。（三）运行确认1、运行确认的基本要求：（1）在运行确认的过程中需考虑设备运行的各项参数是否稳定，各步作业功能与标准是否一致，仪表是否可靠，运行中安全性是否有保证等因素。（2）应全面考察草拟的标准操作规程是否适用，必要时应作出相应的补充与修改。（三）运行确认2运行确认应注意以下各点：（1）检查计量器具是否检定/校准（2）检查功能测试是否符合标准（3）起草操作规程运行确认的后期由有关人员批准这类草案，使其成为正式规程。（4）进行人员培训安装确认与运行确认一般可以由设备供应商与使用单位共同完成。（四）性能确认性能确认（PQ）是为了证明设备、系统是否达到设计标准和GMP有关要求而进行的系统性检查和试验。（四）性能确认1、性能确认的两种主要类型（1）系统试车类就辅助系统而言，经过安装确认、运行确认后，再进行系统试车，即是辅助系统验证的终点。如工业蒸汽、冷冻站、压缩空气系统，它们的性能确认即是系统试车，没有模拟生产可言。（四）性能确认1、性能确认的两种主要类型（2）模拟生产类就生产设备而言，性能确认系指通过系统联动试车的方法，考察工艺设备运行的可靠性、主要运行参数的稳定性和运行结果重现性的一系列活动。故其实际意义即指模拟生产。（四）性能确认2、有关清洁验证性能确认中可能需要做清洁验证的一些预试验，药品生产中：如用水来代替产品进行模拟，没有加原辅材料，去讨论它们的残留是没有实际意义的。如在性能确认中按产品配方进行生产，那么就有条件进行清洁验证的试验。（四）性能确认3、性能确认中应注意以下各点：①监测仪器必须按国家技术监督部门规定的标准进行校验，并有校验证书；②制订详细的取样计划、试验方法和试验周期，并分发到有关部门或试验室；③性能确认时至少应草拟好有关的SOP（标准操作规程）和BPR(批生产记录)草案，按照草案的要求操作设备，观察、调试、取样并记录运行参数；四、验证合格标准的确定由于验证是确立并保持企业稳定可靠运行状态的必要手段，因而作为验证合格的标准有以下三个基本要求：（1）现实性（2）可验证性（3）安全性第二节98版GMP对验证的要求第七章验证GMP第五十七条药品生产验证应包括厂房、设施及设备安装确认、运行确认、性能确认和产品验证。*5701企业应有验证总计划，进行药品生产验证，应根据验证对象建立验证小组，提出验证项目，制定验证方案，并组织实施。实施要点：1.企业应制定验证总计划：（1）验证组织机构及各部门的职责。（2）所有验证对象（验证项目）。（3）建立验证小组。（4）列出工作时间表。*5701企业应有验证总计划，进行药品生产验证，应根据验证对象建立验证小组，提出验证项目，制定验证方案，并组织实施。实施要点：2.制定详细验证方案：（1）.验证的目的（2）实施的前提条件；（3）.验证的方法或程序；（4）.取样方法和检测方法、合格标准；（5）.生产过程使用的检测设备的校准；（6）.验证项目的批准，可注明再验证的周期；（7）.验证报告。3.验证组织机构应按总体验证计划组织实施。*5702药品生产验证内容应包括空气净化系统、工艺用水系统、生产工艺及其变更、设备清洗、主要原辅材料变更。实施要点：无菌药品和非无菌药品生产验证内容应包括:1、辅助系统：空气净化系统、工艺用水系统、生产用气体等；2、生产工艺及其变更；3、主要原辅材料变更；4、设备清洗*5703关键设备及无菌药品的验证内容应包括灭菌设备、药液滤过及灌封（分装）系统。实施要点1、无菌药品和非无菌药品的关键设备应按验证总计划的要求制定验证方案，并组织实施。2、无菌药品的灭菌设备验证。3、无菌药品的药液滤过及灌封（分装）系统。药液灌封（分装）系统验证中，应包括对灌封质量（加塞、轧盖）的验证。GMP第五十八条产品的生产工艺及关键设施、设备应按验证方案进行验证。当影响产品质量的主要因素，如工艺、质量控制方法、主要原辅料、主要生产设备等发生改变时，以及生产一定周期后，应进行再验证。*5801生产一定周期后，应进行再验证。实施要点：1.验证管理文件中应包括再验证的管理规定。2.对各系统再验证的周期应有明确规定，并按规定周期进行再验证。3.应对生产过程中已产生的变化或可能产生的变化进行再验证。4.工艺回顾性验证中，选择的生产批次及批量应具有代表性。GMP第五十九条应根据验证对象提出验证项目、制定验证方案，并组织实施。验证工作完成后应写出验证报告，由验证工作负责人审核、批准。*5901验证工作完成后应写出验证报告，由验证工作负责人审核、批准。实施要点：1.每个项目完成验证全部工作后，应写出验证报告。2.验证报告应详细汇总验证活动、验证数据，并进行分析（特别注意偏差和变更处理），得出结论。3.验证报告的审核、批准应按规定程序执行，经验证工作负责人批准。4.验证报告应发至相关部门。GMP第六十条验证过程中的数据和