药品稳定性和有效期研究

《药品监督与检定中的统计学应用》第二十三章药品稳定性和有效期研究目录第一节药品稳定性试验的目的和意义第二节药品稳定性研究的主要内容第三节药品稳定性试验与药品的有效期第四节药品稳定性研究的试验方法及统计推断第五节应用实例第一节药品稳定性试验的目的和意义定义：药品的稳定性是指原料药及制剂在一定环境下保存时维持其物理、化学和生物学性质稳定的能力。稳定性是药物的基本属性。目的和意义：通过对药品在不同条件（如温度、湿度、光线、氧化等）下主要质量指标随时间变化的规律进行的科学研究，为药品的包装形式、保存条件的确定和有效期的建立提供依据。药学研究的主要内容之一。药品的稳定性是确保临床疗效和安全性的重要指标。制备工艺研究质量研究稳定性研究药品第一节药品稳定性试验的目的和意义稳定性研究通过一系列的试验，从不同层面、不同角度系统、全面考察药品的稳定性。一、影响因素试验二、加速试验三、长期留样试验第二节药品稳定性研究的主要内容第二节药品稳定性研究的主要内容时间条件目的影响因素10天最为剧烈初步确定包装容器和材料，估测加速与长期留样应采用的温度和湿度。加速试验6个月较为剧烈初步评估正常条件下放置更长时间的稳定性。长期试验时间最长，贯穿研究工作的始终模拟上市产品的储存条件是确定有效期、储存条件和包装材料的最终依据。三种试验的比较第二节药品稳定性研究的主要内容影响因素试验光照试验低温试验冻融试验高温试验高湿试验一、影响因素试验第二节药品稳定性研究的主要内容高温试验60℃下放置10天，于第5天和第10天取样，检测评价指标。若供试品有明显变化（如含量下降5%），则在40℃下同法进行试验。若60℃无明显变化，不再进行40℃试验。ICH规定的试验温度为:高于加速试验温度10℃，如50℃、60℃进行。第二节药品稳定性研究的主要内容高湿试验在25℃、90％±5％RH下放置10天，于第5天和第10天取样，指标可包括吸湿增重项。若吸湿增重5%以上，则在25℃、75±5%以下，同法进行试验;若吸湿增重5%以下,且其他考察项目符合要求，则不再进行此项试验。ICH规定的试验湿度为:高于加速试验75%RH的湿度进行。第二节药品稳定性研究的主要内容光照试验供试品放在装有日光灯的光照箱内,于照度4500lux±500lux下放置10天，于第5天和第10天取样。ICHQ1B规定样品总照度不低于1.2*106Lux.hr，近紫外能量不低于200w.hr/m2。第二节药品稳定性研究的主要内容低温试验和冻融试验关于低温和冻融试验：如果药品在运输、贮存或使用过程中温度的变化范围在冰点以上，一般进行低温试验；如果药品在运输、贮存或使用过程中温度的变化范围在冰点以下，一般进行冻融试验。第二节药品稳定性研究的主要内容二、加速试验模拟市售包装三批样品，比长期放置温度至少高15℃的条件下进行。一般可选择40℃±2℃、75％±5％RH条件下，进行6个月试验，在试验期间第0、1、2、3、6个月末取样。对采用不可透过性包装的含有水性介质的制剂(如:溶液剂、混悬剂、乳剂、注射剂等)----可不要求相对湿度;对采用半通透性容器包装的制剂(如:低密度聚乙烯制备的输液袋、塑料安瓿、眼用制剂容器等)-----应在40℃±2℃、25％±5％RH条件下进行;第二节药品稳定性研究的主要内容乳剂、混悬剂、软膏剂、乳膏剂、糊剂、凝胶剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂、泡腾片及泡腾颗粒等----直接采用:30℃±2℃、65％±5％RH条件下进行;对热敏感药物制剂,预计只能在冰箱(4～8℃)内保持所有----可在25℃±2℃、60％±10％RH条件下同法进行。试验期间，不符合质量标准要求或发生显著变化时，应改变条件重新进行。40℃/75%RH→30℃/65%RH二、加速试验第二节药品稳定性研究的主要内容模拟市售包装的三批样品在25℃±2℃、60％±10％RH条件下放置12个月,或在30℃±2℃、65％±10％RH条件下放置12个月。取样一般为第一年每3个月末一次，第二年分别于18个月、24个月、36个月取样。对热敏感的药品，长期试验可在6℃±2℃条件下放置12个月,按上述时间要求进行检测。三、长期试验第三节药品稳定性试验与药品的有效期一、药品稳定性研究的结果1、储存条件的确定2、包装材料/容器的确定3、有效期的确定二、稳定性试验与药品的有效期第三节药品稳定性试验与药品的有效期三、药品性质变化对有效期的影响1、外观性状2、理化性质3、化学性质4、微生物性质四、药品有效期应注意的问题第三节药品稳定性试验与药品的有效期五、国外药品有效期的计算药品有效期的确定目前主要有三种统计方法推导：1、FDA准则推荐在准则中，假设药品的特性曲线随时间呈直线上升，用下面的回归直线模型：其中yj代表的是测定结果，α和β分别是截距和斜率，tj是稳定性研究中选择的抽样时间点。ej是随机误差，它是独立和同一分布的，估算的常用方法是最小二乘法(OLS)。其他两种方法是直接法和反推法，由Shao和Chow提出。第四节药品稳定性研究的试验方法及统计推断一、稳定性试验常用方法（一）恒温法1、经典恒温法本方法的理论依据是阿伦纽斯（Arrhenius）的指数定律2、多元线性模型恒温法乐健、刘文英、杨静化等于1996年研究了一种新的恒温法——多元线性模型法。该模型原理如下：药物降解反应恒温动力学基本公式：（二）变温加速试验法1、程序升温法程序升温的原理：将Arrhenius公式代入不同级数的化学反应微分速率方程中，得：2、自由变温加速试验20世纪70年代所提倡的自由变温法，只需用手调变温便可进行试验，但数据分析却相当繁重。近些年来，詹先成等提出了一种以袖珍电子计算机为核心，实现自由变温法的测温记录装置。第四节药品稳定性研究的试验方法及统计推断3、台阶型变温加速试验庞贻慧等于20世纪80年代初提出了台阶型变温加速试验。该法能以较少的时间与工作量完成预测，既不需要程序升温装置，又不必借助电子计算机作数据处理。4、其他方法反应恒温动力学的单侧点法等等第四节药品稳定性研究的试验方法及统计推断二、稳定性试验中的统计分析（一）稳定性试验中的统计设计（二）稳定性数据的统计分析稳定性检验的统计方法有t检验法、均一度检验法、方法精密度和标准不确定度比较法、重复性和再现性法等。这里我们主要介绍一下常用的t检验法：第四节药品稳定性研究的试验方法及统计推断三、国外药品稳定性研究的统计设计（一）2/3基本统计时间设计（二）多批次2/3统计时间设计（三）多批次和多浓度2/3统计时间设计（四）1/3统计时间设计（五）均匀统计设计（六）统计推断的一般原则第四节药品稳定性研究的试验方法及统计推断第五节应用实例一、原料药吲达帕胺的稳定性试验条件时间（天）外观干燥失重（%）有关物质（%）含量（%）0类白色结晶性粉末1.500.29100.1光照5类白色结晶性粉末1.560.2799.710类白色结晶性粉末1.630.28100.260℃5类白色结晶性粉末1.450.31100.310类白色结晶性粉末1.400.28101.4RH92.5%5类白色结晶性粉末1.680.27100.610类白色结晶性粉末1.790.29100.4表23-1吲达帕胺影响因素试验（批号080415）（一）影响因素试验[程序23.1]第五节应用实例表23-2吲达帕胺加速试验（二）加速试验批号时间（月）外观干燥失重（%）有关物质（%）含量（%）0804150类白色结晶性粉末1.500.29100.11类白色结晶性粉末1.710.27100.62类白色结晶性粉末1.760.24100.23类白色结晶性粉末1.810.2899.76类白色结晶性粉末1.790.3099.8RSD%7.32%8.34%0.36%0804160类白色结晶性粉末1.620.3199.91类白色结晶性粉末1.710.2999.72类白色结晶性粉末1.760.32100.33类白色结晶性粉末1.790.2899.86类白色结晶性粉末1.780.2999.9RSD%4.03%5.51%0.23%第五节应用实例批号时间（月）外观干燥失重（%）有关物质（%）含量（%）0804170类白色结晶性粉末1.650.3399.81类白色结晶性粉末1.760.3199.92类白色结晶性粉末1.740.3099.73类白色结晶性粉末1.730.3199.66类白色结晶性粉末1.760.2999.5RSD%2.63%4.82%0.16%[程序23.2]（二）加速试验表23-2吲达帕胺加速试验（续）第五节应用实例（三）长期留样试验表23-3吲达帕胺长期留样试验批号时间（月）外观干燥失重（%）有关物质（%）含量（%）0804150类白色结晶性粉末1.500.29100.13类白色结晶性粉末1.620.27100.46类白色结晶性粉末1.710.28100.59类白色结晶性粉末1.760.30100.212类白色结晶性粉末1.770.3199.918类白色结晶性粉末1.730.29100.3RSD%6.17%4.88%0.22%0804160类白色结晶性粉末1.620.3199.93类白色结晶性粉末1.650.2999.76类白色结晶性粉末1.680.30100.49类白色结晶性粉末1.720.28101.012类白色结晶性粉末1.760.2999.818类白色结晶性粉末1.740.30100.2RSD%3.20%3.56%0.48%第五节应用实例批号时间（月）外观干燥失重（%）有关物质（%）含量（%）0804170类白色结晶性粉末1.650.3399.83类白色结晶性粉末1.740.3099.96类白色结晶性粉末1.760.29100.19类白色结晶性粉末1.810.32100.612类白色结晶性粉末1.780.2999.818类白色结晶性粉末1.750.30100.4RSD%3.10%5.39%0.33%[程序23.3]（三）长期留样试验表23-3吲达帕胺长期留样试验（续）第五节应用实例二、盐酸特拉唑嗪胶囊稳定性试验（一）影响因素试验贮存条件考察项目0天5天10天光照样品外观内容物为白色颗粒内容物为白色颗粒内容物为白色颗粒含量（%）100.299.899.7有关物质（%）1.041.071.04平均溶出度（%）n=699.899.597.160℃样品外观内容物为白色颗粒内容物为白色颗粒内容物为白色颗粒含量（%）100.2100.399.9有关物质（%）1.041.061.03平均溶出度（%）n=699.897.899.3RH92.5%样品外观内容物为白色颗粒内容物为白色颗粒内容物为白色略吸潮颗粒含量（%）100.299.7100.1有关物质（%）1.041.121.09平均溶出度（%）n=699.8100.399.5表23-4盐酸特拉唑嗪影响因素试验（批号080320）[程序23.4]第五节应用实例（二）加速试验考察项目贮存时间（月）批号08032001236RSD样品外观内容物为白色颗粒内容物为白色颗粒内容物为白色颗粒内容物为白色颗粒内容物为白色颗粒----有关物质（%）1.041.061.051.101.032.56标示含量（%）100.2100.099.599.399.20.44平均溶出度（%）n=699.8100.899.2101.499.80.88表23-5盐酸特拉唑嗪胶囊加速试验（40℃±2℃RH75%±5%）[程序23.5]第五节应用实例考察项目贮存时间（月）批号08032101236----样品外观内容物为白色颗粒内容物为白色颗粒内容物为白色颗粒内容物为白色颗粒内容物为白色颗粒----有关物质（%）1.071.051.111.091.023.27标示含量（%）99.5100.0100.1100.299.70.29平均溶出度（%）n=6100.8101.398.999.2100.31.03批号08032201236----样品外观内容物为白色颗粒内容物为白色颗粒内容物为白色颗粒内容物为白色颗粒内容物为白色颗粒----有关物质（%）1.101.071.031