生物制剂新进展

生物制剂在类风湿关节炎的治疗进展武丽君新疆维吾尔自治区人民医院概要•目前生物制剂的改良•生物制剂单药治疗•一种TNF疗效欠佳：同类替换还是跨类换？•生物制剂减量•生物仿制药目前生物制剂的改良类风湿关节炎（RA）是一种常见的以慢性多关节滑膜炎为主要临床表现的自身免疫性疾病，发病率高，致残率强，以对称性、进行性和破坏性关节病为主要特征，严重者可出现关节畸形。RA治疗进展：治疗RA，除了减轻关节的炎症反应外，更重要的是要抑制病变进展及关节结构破坏。目前已证实传统是改善病情抗风湿药(DMARDs)在这方面发挥了重要作用，尽管如此，仍有相当比例的患者不能达到预期治疗目的。近年来，研究者们认识到一些炎症介质和免疫炎症细胞在RA骨质破坏中起着重要作用，同时随着生物技术的迅猛发展，针对这些靶点的生物制剂相继问世，为传统DMARDs治疗欠佳或不能耐受的患者带来了新的希望。生物制剂是针对特定致病性靶分子的拮抗物，以期靶向性地阻断疾病的发生和发展；区别于传统的小分子化合物药物，生物制剂是通过生物工程方法指导的生物大分子。近十年来，生物制剂在以RA为代表的风湿病中的应用取得了重大突破，在风湿病治疗进展中具有里程碑的意义。生物制剂：生物制剂的主要种类：1.TNF-α抑制剂：依那西普、英夫利昔单抗、阿达木单抗、赛妥珠单抗、戈利木单抗2.抗IL-6R单抗：妥珠单抗3.IL-1R抑制剂：阿那白滞素4.抗CD20单克隆抗体：利妥昔单抗5.T细胞靶向剂：阿巴他塞生物制剂的分类：目前在风湿病领域应用的生物制剂主要针对：①参与免疫炎症反应的重要致炎因子，如肿瘤坏死因子-α（ＴＮＦ-α）、ＩＬ-１、ＩＬ-６等；②参与免疫应答的信号分子，如调控淋巴细胞活化的共刺激分子细胞毒性Ｔ淋巴细胞抗原４（ＣＴＬＡ-４）；③参与自身免疫的重要免疫效应细胞，如Ｂ细胞。（一）TNF-α抑制剂TNF-α是RA中的主要炎性细胞因子，由激活的单核细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞所释放，TNF-α结合2个受体：TNFI型受体和TNFII型受体。许多类型的细胞均有这些受体的表达，RA患者的滑液中有高浓度的TNF-α，往往伴骨侵蚀。TNF-α拮抗剂可直接与TNF-α结合而产生抗炎效应，是在RA中应用最早、最广泛的生物制剂。目前共有5种TNF-α抑制剂上市：依那西普(Etanercept)、英夫利西单抗(intliximab)、阿达木单抗(Adalimumab)、赛妥珠单抗（certolizumabpegol）和戈利木单抗（golimumab）。MTX+英夫利昔单抗VSMTX+SSZ+HCQ治疗MTX效果欠佳的早期RA患者（Swefottrial）：随访一年后结果参考文献：研究设计病程1年RA患者DSA283.2MTX20mg/w治疗3-4月MTX+SSZ+HCQ(环孢素A)(n=130)MTX+英夫利昔单抗（依那西普）（n=128）3个月12个月24个月筛选随机分配DAS283.2的RA患者第一终点：达到较好的EULAR标准重新随机分配获得低疾病活动度或临床缓解的患者在6、9、12月后达到较好的EULAR标准的患者比例结论•对于MTX单药治疗效果欠佳的早期RA患者，MTX联合英夫利昔单抗治疗效果优于MTX联合柳氮磺胺吡啶和羟氯喹。WeinblattME,etal.AnnRheumDis.2012;JuneEpub.doi:10.1136甲氨喋呤治疗的病情持续活动的RA患者的进一步治疗（戈利木单抗静注）参考文献：研究设计静注戈利木单抗Q8W治疗2W对于MTX效果欠佳的活动性RA有效要点•戈利木单抗静脉注射q8w（30min）对于RA治疗有效。•为RA患者的治疗提供了新选择。要点赛妥珠单抗治疗至少一种DMARDs治疗效果欠佳的RA患者的相关研究参考文献：参考文献：研究名称纳入患者数患者特征研究设计，治疗结局FAST4WARD220至少一种DMARDs治疗失败24周，随机，双盲研究治疗：赛妥珠单抗（400mg皮下注射）Q4W,或者安慰剂主要终点指标：在24周ACR20缓解率达到ACR20缓解标准的患者比例：赛妥珠单抗单抗组45.5%VS安慰剂组9.3%（p0.001）REALISTIC1063至少一种DMARDs治疗欠佳（36.6%使用过TNF抑制剂）12周，双盲治疗：赛妥珠单抗（400mg在0,2,4周，以后200mgQ2W）或者安慰剂（Q2W）联合现有治疗（每组按现有治疗方案分为4亚组：使用MTX；使用TNF抑制剂；病程2年；④病程≥2年）主要重点指标：在12周达到ACR20缓解率在12周达到ACR20缓解标准的患者比例：赛妥珠单抗组51.5%VS安慰剂组25.9%（p0.001），在12周赛妥珠单抗组的各亚组ACR20标准治疗反应相似赛妥珠单抗治疗至少一种DMARDs治疗效果欠佳的RA患者的相关研究（二）抗IL-6R单抗：妥珠单抗IL-6也是一种重要的促炎症因子，在RA患者血清和关节液中表达增高，参与免疫细胞活化、自身抗体产生等病理过程，最终可导致关节破坏和出现全身症状。Tocilizumab(又名MRA)是一种人源化抗IL-6受体单克隆抗体，2009年欧盟、2010年美国分别批准MRA注射荆治疗中重度活动性RA。皮下注射妥珠单抗或安慰剂联合传统DMARDs治疗中重度类风湿关节炎患者安全、有效性随机、双盲、平行分组研究（BREVACTA）参考文献：皮下注射妥珠单抗或安慰剂联合传统DMARDs治疗中重风湿关节炎患者安全、有效性的研究妥珠单抗皮下注射与安慰剂用药24周的安全的有效性比较妥珠单162mgq2w安慰剂q2wP-value有效性和影像学结果（目标治疗人群）数量437218-ACR20%60.931.50.0001ACR50%39.812.30.0001ACR80%19.75.00.0001DAS28基线变化-3.1-1.70.0001HAQ-DI基线变化-0.40-0.30.0054mTSS基线变化0.621.230.0149KivitzAetal,ACR2012LateBreakingAbstractL8结论：1.相比联合安慰剂，妥珠单抗皮下注射联合DMARDs在单用DMARDs效果欠佳患者中显示出临床和影像学保护的有效性。2.处注射部位反应外，无新发不良反应出现。3.妥珠单抗皮下注射为临床提供了另一种治疗选择。KivitzAetal,ACR2012LateBreakingAbstractL8SUMMACTA研究：皮下注射妥珠单抗QW对比静脉注射妥珠单抗联合传统DMARDs治疗中重度RA患者安全性、有效性的随机、双盲、平行分组研究参考文献：研究设计所有病人均为DMRAD治疗效果欠佳者大约20%的病人为TNF拮抗剂治疗效果欠佳者BurmesterGetal.EULAR2013PosterSAT0105第2终点：达到ACR缓解的病人比例的24周研究（PPPopulation）达到ACR缓解的妥珠单抗静脉注射与皮下注射患者的比例BurmesterGetal.EULAR2013PosterSAT0105结论SUMMACTA研究证实：妥珠单抗每周皮下注射不亚于静脉注射。皮下注射162mg每周的效果与静脉注射8mg/kg每4周的效果相似。尚未发现与妥珠单抗皮下注射的安全性有关的新证据。BurmesterGetal.EULAR2013posterADACTA研究4期：妥珠单抗VS阿达木单抗单药治疗RA患者疗效的随机、双盲、平行分组、对照试验参考文献：24周缓解率的比较结论：•对于甲氨喋呤治疗效果欠佳的患者妥珠单抗单药治疗的效果优于阿达木单抗单药治疗（三）IL-1R抑制剂：阿那白滞素IL-1是一个被RA滑膜过度表达的强大的促炎细胞因子，与TNF-α享有许多共同的生物学活性．IL-1一方面刺激金属基质蛋白酶的释放、动员破骨细胞而加速骨吸收；另一方面可抑制蛋白聚糖、关节软骨合成，在RA的发病机制中起着重要作用。阿那白滞素可与IL-1竞争性结合IL-1受体，下调IL-1的生物活性，起到治疗作用。值得注意的是，虽然Anakinra治疗RA有效，但是由于其需要每天注射给药，并且有文献报道和TNFoL拮抗剂相比，其总体疗效不如TNFa拮抗剂，并且其不良反应也更为常见，因此在RA临床治疗上该药的使用有一定的局限性。（四）抗CD20单克隆抗体：利妥昔单抗利妥昔单抗(Rituximab，RTX；商品名为美罗华MabThera)，是一种基因工程嵌合型抗CD20单克隆抗体，通过补体活化的经典途径、抗体依赖性细胞毒作用介导B细胞凋亡，也可直接抑制B细胞生长并诱导凋亡。利妥昔单抗1997年被FDA证实批准为难治性低分化或滤泡性CD20+B淋巴细胞性非霍奇金淋巴瘤。随着RA发病机制研究的不断深入，B淋巴细胞的作用日益受到关注，通过RTX对患者体内B淋巴细胞进行暂时清除，来治疗难治性RA取得明显疗效。利妥昔单抗治疗RA的有效性及安全性：前瞻性、多中心、非干预研究参考文献：不同时间点有效患者/可耐受患者比例：医生判定有效患者的比例医生判定可耐受患者的比例不同时间点有效患者/可耐受患者比例：自己认为有效患者的比例自己认为可耐受患者的比例结论：（五）T细胞靶向剂：阿巴他塞T细胞的过度活化在RA的发病中起着重要作用。T细胞共刺激因子抑制因子CTLA-4表达于活化的T细胞表面，由于其与CD80/CD86结合能力强于CD28，因此可阻断CD28与CD80/CD86的结合，阻断T细胞第二信号的传递，从而抑制T细胞的过度活化。阿巴他塞是人CTLA-4蛋白与IgG1的融合蛋白，通过人为提升CTLA-4水平，抑制T细胞的过度活化。阿巴他塞已于2005年通过了FDA审核，被批准用于RA的治疗。阿巴他塞治疗MTX效果欠佳RA患者5年内安全性、有效性及抑制关节结构破坏的研究参考文献：不同时间点ACR20、ACR50、ACR70的缓解率不同时间点DAS28（CRP）低疾病活动度/缓解所占比例：结论：•阿巴他塞长期治疗MTX效果欠佳的RA患者具有较好的安全性，持续的有效性及较低的停药率。•长期使用阿巴他塞可持续阻止RA患者影像学的进展。生物制剂单药治疗目前数据显示三分之一的RA患者正在接受生物制剂单药治疗被认可适用于单药治疗RA的生物制剂名称抗体结构类型给药方式是否FAD批准单药治疗RA?剂量频率依那西普TNF受体P75与人IgG1的Fc片段的融合蛋白皮下注射是50mgQW英夫利昔单抗抗TNF-α的人鼠嵌合单克隆抗体静脉注射否3-10mg/kgQ4W或Q8W阿达木单抗重组人源性IgGl单克隆抗体皮下注射是40mgQ2W戈利木单抗全人源化TNF单克隆抗体皮下注射静脉注射否50mg2mg/kgQ4WQ8W赛妥珠单抗聚乙二醇修饰的人源化TNFα抗体Fab段皮下注射是400mgQ2W或Q4W妥珠单抗IgG1型人源化IL一6受体单克隆抗体静脉注射是4-8mg/kgQ4W阿巴西普人源性CTLA4胞外段与人免疫球蛋白IgG1Fc段的融合蛋白静脉注射皮下注射是500-1000mg125mgQ4WQW利妥昔单抗人源化抗CD20IgG1型抗体静脉注射否1000mg6-8月/次妥珠单抗单药疗法治疗MTX效果欠佳的RA患者参考文献：研究设计妥珠单抗+MTX&妥珠单抗单药治疗对于MTX效果欠佳的RA患者疗效相当（24周）阿达木单抗、赛妥珠单抗和依那西普单药治疗MTX效果欠佳的RA患者Anti-TNFs单药治疗：6个月的ACR标准治疗反应依那西普+MTXvs依那西普单药治疗MTX无反应者（ADORETrial）—研究计划设计：剂量：患者数量：用药时间：第一终点：主要目标：随机，开放标签，国际研究依那西普皮下注射25mg2x/周+MTX依那西普皮下注射25mg单药治疗315（MTX治疗≥12.5mg/wkfor≥3months后效果不佳）16周DAS28比较依那西普联合MTX与依那西普替代MTX在MTX治疗效果欠佳的活动性RA患者中的治疗反应参考文献：依那西普+MTXvs单用依那西普对于MTX效果欠佳患者的ACR治疗反应比较（ADORETrial