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生物制剂的免疫原性探讨内容什么是免疫原性？•免疫原性是指蛋白质药物引发机体免疫反应的能力•所有转基因改造的蛋白质分子都有免疫原性的风险–可能与治疗失败或不良反应相关JaniMetal.Rheumatology(Oxford).2014;53(2):213-22.BendtzenK.FrontImmunol.2015;6:109.生成抗药物抗体免疫系统侦测出它与自身蛋白质分子在三维结构的微小差异外来蛋白质药物分子进入机体根据抗药物抗体结合部位分为中和性抗体和非中和性抗体KielyPD.Rheumatology(Oxford).2015.pii:kev356.PMID:26424837.BendtzenK.FrontImmunol.2015;6:109.vanSchouwenburgPAetal.NatRevRheumatol.2013;9(3):164-72.•与TNFi分子的互补决定区结合的抗药物抗体或者抗药物抗体与其它区域结合后，导致TNFi分子与TNF结合受干扰的称为中和性抗体•与TNFi分子的互补决定区以外区域结合抗药物抗体称为非中和性抗体不论中和性还是非中和性抗体均可能会影响药物的生物利用度不论中和性还是非中和性抗体都会形成免疫复合物药物清除加快药物水平下降影响药物的生物利用度KielyPD.Rheumatology(Oxford).2015.pii:kev356.PMID:26424837.影响免疫原性的因素•患者免疫状态•遗传易感性•疾病状态等…•给药量及频率•给药途径•联合用药•配方中的杂质•结构性特征•鼠源成分等…•检测类型•采样时机•治疗持续时间抗药物抗体的检测药物相关因素患者个体特征治疗相关因素JaniMetal.Rheumatology(Oxford).2014;53(2):213-22.小结•所有异种蛋白质分子都有免疫原性的风险，导致抗药物抗体生成•根据抗药物抗体结合部位分为中和性抗体和非中和性抗体，但不论中和性还是非中和性抗体均可能会影响药物的生物利用度•诸多因素会影响蛋白质药物的免疫原性内容TNFi是异种蛋白质分子均不可避免存在免疫原性风险成人患者抗药物抗体平均发生率阿达木单抗英夫利西单抗依那西普RA5%~10%6%AS与RA相当Ps8%20~51%PsA7~12%15%CD3%~10%—UC5%Humira美国药品说明书.Remicade美国药品说明书.Enbrel美国药品说明书.阿达木单抗目前在中国获批适应症为RA和AS根据(FDA)药物说明书描述的常见TNFi抗药物抗体发生率首先，抗药物抗体的检测方法本身特点决定了——不同生物制剂的抗药物抗体阳性率之间无可比性ELISA法是当前最常用检测方法在固体基质表面覆盖特定生物制剂将患者血清中的抗药物抗体与固体基质表面结合使用标记过的特定药物再与抗药物抗体结合vanSchouwenburgPAetal.NatRevRheumatol.2013;9(3):164-72.生物制剂血清中的抗药物抗体固体基质任何检测方法都存在假阳性和假阴性BendtzenK.FrontImmunol.2015;6:109.•ELISA法常见的假阳性及假阴性–假阳性：其它蛋白分子结合药物Fc段–假阴性：抗药物抗体被溶解的药物截获、存在单价抗药物抗体ADAb：抗药物抗体；ADAbADAbADAbADAb,抗药物抗体不是“非有即无”任何检测结果仅能用作参考vanSchouwenburgPAetal.NatRevRheumatol.2013;9(3):164-72.•采用不同检测方法，检出的抗药物抗体并不相同•考虑到难以避免的假阳性和假阴性，以及诸多影响因素的存在，任何检测结果仅能用作参考游离抗TNF药物药物-抗药物抗体复合物游离抗药物抗体抗药物抗体生成抗TNF药物水平抗药物抗体检测方法PK检测（TNF捕获）受多种因素影响不同药物的阳性率无可比性•三种生物制剂美国药品说明书均强调——抗药物抗体阳性率（ELISA）受多种因素影响，因此与其它药物数据直接比较会导致误导性结论•ELISA检出抗药物抗体阳性高度依赖于以下因素Humira美国药品说明书.Remicade美国药品说明书.Enbrel美国药品说明书.检测敏感度和特异度检测方法样品处理采样时机合并用药潜在疾病抗药物抗体水平与3种TNFi治疗疗效无相关性•99例长病程RA患者，接受TNFi治疗6个月后，患者疾病活动度与特异性抗药物抗体（IgA和IgM）不相关BenucciMetal.OpenRheumatolJ.2013;7:75-80.依那西普阿达木单抗英夫利西单抗那么，联合用药是否有助于降低抗药物抗体的发生风险？是联合csDMARDs显著降低抗药物抗体发生风险ThomasSSetal.BioDrugs.2015;29(4):241-58.•对68项TNFi治疗的临床研究（共14651例患者）进行meta分析，其中36项联合其他免疫抑制剂•分析显示：免疫抑制剂，尤其是MTX、硫唑嘌呤、6-MP可显著降低TNFi的免疫原性阿达木单抗联合MTX治疗RA抗药物抗体发生率仅1%•汇总分析3项RA研究，1062例RA患者接受阿达木单抗治疗1年，58例患者期间检测出≥1次抗药物抗体阳性（ELISA），抗药物抗体平均发生率为5%Humira美国药品说明书.5%联合MTX总体1%另外，抗药物抗体是否会导致药物不良事件发生率升高？抗药物抗体与不良事件是否相关？•阿达木单抗–未观察到抗药物抗体发生与治疗不良事件之间存在明显相关性•英夫利西单抗–治疗初期（最早第2次给药时）和长期停药后恢复用药时，部分患者发生发热、皮疹、头痛、喉痛、水肿等反应，这些反应与抗药物抗体水平升高相关–抗药物抗体阳性患者发生输液反应风险是阴性患者的2~3倍•依那西普–未观察到抗药物抗体发生与治疗不良事件之间存在明显相关性Humira美国药品说明书.Remicade美国药品说明书.Enbrel美国药品说明书.英夫利西单抗的免疫原性与输液反应有关•85例RA患者接受英夫利西单抗治疗4.42年，28例患者（32.9%）检出抗药物抗体–9例患者（10.5%）发生输液反应，均为抗药物抗体阳性–发生输液反应患者的抗药物抗体水平，显著高于其它抗药物抗体阳性而未发生输液反应的患者Pascual-SalcedoDetal.Rheumatology(Oxford).2011;50(8):1445-52.小结•三种TNFi均有一定比例的抗药物抗体生成，不同药物之间无可比性•抗药物抗体、低血药浓度、临床疗效之间存在某种关系，然而，这些都是复杂且尚未研究清楚的话题。抗药物抗体（+/-）并不能充分预测患者是否能够达到满意的临床疗效•阿达木单抗联合MTX可显著降低抗药物抗体发生风险•安全性方面，英夫利西单抗的抗药物抗体与输液反应风险显著相关；而对依那西普和阿达木单抗，未发现抗药物抗体与安全性事件的相关性内容PREMIER及DE019研究阿达木单抗持久缓解疾病长达10年KeystoneECetal.JRheumatol.2014;41(1):5-14.KeystoneECetal.JRheumatol.2013;40(9):1487-97.020406080100012345678910患者（%）时间（年）PREMIER研究10年早期患者020406080100012345678910患者（%）时间（年）DE019研究10年长病程患者真实世界DANBIO研究阿达木单抗强效改善治疗反应及缓解率HetlandMLetal.ArthritisRheum.2010;62(1):22-32.DANBIO研究中观察到的生物制剂临床优势比（26周时）阿达木单抗vs.英夫利西单抗阿达木单抗vs.依那西普ACR70反应率ACR50反应率EULAR良好反应率EULAR中等至良好反应率DAS缓解率CDAI缓解率ACR70反应率ACR50反应率EULAR良好反应率EULAR中等至良好反应率DAS缓解率CDAI缓解率2.05(1.52-2.76)1.92(1.51-2.44)2.10(1.66-2.66)2.76(2.04-3.74)1.78(1.37-2.31)1.83(1.32-2.55)1.15(0.82-1.60)1.28(0.97-1.69)1.49(1.13-1.96)1.39(0.97-2.00)1.36(1.00-1.84)1.58(1.07-2.34)OR(95%CI)对照组生物制剂占优势优势比阿达木单抗占优势ACR70反应率ACR50反应率EULAR良好反应率EULAR中等至良好反应率DAS缓解率CDAI缓解率EULAR良好反应率CDAI缓解率真实世界DREAM研究阿达木单抗强效改善患者功能水平KlevitWetal.AnnRheumDis.2008;67:1229-34.HAQ-DI至1年HAQ-DI改变：阿达木单抗显著优于英夫利西单抗时间（月）036912阿达木单抗依那西普英夫利西单抗*P0.05：阿达木单抗vs.英夫利西单抗总结所有生物制剂都有免疫原性风险，生成抗药物抗体不同TNFi的抗药物抗体阳性率无可比性TNFi疗效不佳的原因需多方面分析，抗药物抗体（+/-）并不能充分预测患者是否能够达到满意的临床疗效阿达木单抗联合MTX显著降低抗药物抗体发生风险实践是检验真理的唯一标准，大量真实世界研究证实阿达木单抗实际疗效修美乐产品基本信息•通用名称：阿达木单抗（Adalimumab)•商品名称：修美乐(Humira)•上市时间:2010年8月•中国适应症：类风湿关节炎；强直性脊柱炎•规格：40mg/0.8ml/支,预充式注射器•包装：1支/盒，预充式针剂•类别：重组全人源化肿瘤坏死因子α单克隆抗体•用法用量：推荐剂量为40mg，两周一次，皮下注射•公司：艾伯维医药贸易（上海）有限公司修美乐连续4年获得全球销量第一处方药称号！修美乐是目前国内唯一全人源抗TNF-α单克隆抗体单克隆抗体的开发过程完全人源鼠源嵌合人源化5–10%鼠源100%人源25%鼠源100%鼠源英夫利昔单抗RemicadeHUMIRA（阿达木单抗）阿非莫单抗Segard赛妥珠单抗（人源化Fab片段）修美乐产品特征国内唯一全人源抗TNF-α单克隆抗体，一支起效，患者依从性好一个月只需要注射2次，患者使用方便（1单抗=4融合蛋白）唯一采用预充式针剂的TNF-α拮抗剂，无需配药，直接皮下注射，更安全全球销量第一的处方药！全世界医患的共同选择修美乐拥有已发表的目前全球最大的安全性数据分析，包含了71个全球临床研究的23458个患者12年的临床数据，全球19年用药经验再次验证了修美乐良好的安全性合力共创未来谢谢！