左心疾病相关性肺动脉高压

中国循证心血管医学杂志2013年8月第5卷第4期ChinJEvidBasedCardiovascMed,Aug,2013,Vol.5,No.4•439••继续教育园地•左心疾病相关性肺动脉高压石建平，赵梦华，李廷贵【中图分类号】R543.2【文献标志码】A【文章编号】1674-4055(2013)04-0439-02左心疾病是引起肺动脉高压的常见病因，由其导致的肺动脉高压主要是由于左室或左房充盈压增高所致[1]，如发展至心力衰竭则预后较差，其病死率是不伴有肺动脉高压的心力衰竭患者的2倍多[2]。本文将对左心疾病相关性肺动脉高压的病理生理学以及诊断和治疗策略的研究现状进行阐述。1概况肺动脉高压，是指静息时经右心导管测定的平均肺动脉压（meanpulmonaryarterialpressure，mPAP）≥25mmHg[3]（1mmHg=0.133kPa）。肺动脉高压是一种持续进展性的严重疾患，左心疾病是导致肺动脉高压的重要原因，包括左心收缩功能不全、舒张功能不全和瓣膜性心脏病等[3]。左心疾病所致的肺动脉高压患者一般预后较差，有研究指出肺动脉高压是多种左心疾病患者死亡的独立危险因素[4]。60%的收缩功能不全者、40%~70%舒张功能不全者[5]以及高达100%的严重左心瓣膜疾病患者都合并有肺动脉高压[6]。左心收缩功能不全主要包括缺血性和扩张型心肌病，左心舒张功能不全主要包括高血压性心脏病和冠状动脉疾病，高达30%~50%的心力衰竭患者为左心舒张功能不全所致[1]。2病理生理学改变左心疾病相关性肺动脉高压的病理生理学改变较为复杂，目前认为是被动性和主动性两种机制共同作用所致。升高的左心压力逆向传导所致的被动性肺静脉压力升高对肺动脉高压的发生发展有着重要作用。纯被动性肺动脉高压在行急性血管扩张试验时可被逆转，且这部分患者对慢性心力衰竭的治疗有更大的反应。在部分患者中若存在主动性成分则会导致肺动脉高压与基础左心疾病不成比例，mPAP不成比例地明显高于左侧心脏压力，并使跨肺动脉压梯度和肺血管阻力（pulmonaryvascularresistance，PVR）增高，考虑与远端肺血管系统血管收缩和重构有关[7]。3诊断由于肺动脉高压的临床表现常被基础左心疾病掩盖，因此肺动脉高压的诊断往往被延误。左心疾病相关性肺动脉高压的主要症状为呼吸困难和乏力，甚至可能出现端坐呼吸和阵发性夜间呼吸困难[1]，后两种症状的出现有助于本诊断。但并不是所有的患者均能出现肺动脉高压的体征（如肺动脉瓣第2心音亢进），一般要到晚期才有右心衰竭的体征（包括外周水肿）。目前，超声心动图是临床上最常用的无创性诊断左心疾病相关性肺动脉高压的方法，但其对肺动脉压、左室压和左室舒张功能的评估均欠准确，因此准确评估还需要进行心导管检查，但心导管检查属有创性检查，有一定的风险并且费用较高，所以临床应用受到一定限制。而其他无创性检查，例如核磁共振成像、计算机断层（CT）检查尚处于研究阶段。3.1右心导管右心导管是诊断肺动脉高压的金标准，右心导管检查可测定mPAP、肺毛细血管楔压和心输出量，根据这些参数可计算出PVR和跨肺动脉压梯度。一般来说，被动性肺动脉高压患者急性血管反应试验应呈阳性，但不成比例的肺动脉高压患者由于存在结构性改变，急性血管反应试验反而会无反应，因此对于这部分患者血管反应试验的价值不大。部分静息时左室充盈压正常的患者中运动后可显示出隐匿性左室功能不全，因此运动试验对左室舒张功能不全也有一定的诊断价值[8]。但右心导管毕竟是有创检查，虽然能够明确诊断肺动脉高压，但患者普遍较难接受，而非有创性检查在临床中应用更为广泛。3.2超声心动图连续多普勒超声心动图是评估左心疾病相关性肺动脉高压的有效非有创性检查方法。超声心动图可通过测定三尖瓣返流束的最大流速估算出收缩期肺动脉压，同时可用左室射血分数来评估左室收缩功能，但评估左室舒张功能仍非常困难。也有研究表明，通过测定二尖瓣早期充盈峰值流速与舒张早期二尖瓣环流速的比率可近似估计左室充盈压，但结果准确性欠佳[9]。3.3其他非有创性检查特发性肺动脉高压患者若同时伴有血浆脑钠肽（BNP）含量升高则预后较差，但左心衰竭患者不管是否发生肺动脉高压BNP含量均可升高，因此这种评估方法不适合已经发生左心衰竭的患者[10]。心肺运动试验对诊断早期或运动诱发的肺动脉高压可能有所帮助，但由于很多患者没有能力进行心肺运动试验，故临床上常用6分钟步行距离替代心肺运动试验，如6分钟步行距离较短则预后不良。此外，心脏核磁共振成像能够准确测定右室射血分数，因此是评估心脏形态和功能非常有用的检查方法。CT扫描能够准确测量主肺动脉和段肺动脉直径，由于主肺动脉直径与mPAP存在着相关性[10]，因此也可以用于肺动脉高压的评价，若采用对比剂增强则可发现室间隔的偏斜，而对比剂返流于肝静脉或下腔静脉还可用于评估右室的大小。但目前尚无资料明确支持CT扫描可用于诊断左心疾病相关性肺动脉高压。4治疗4.1一般治疗左心疾病相关性肺动脉高压的治疗原则是首先治疗左心疾病，常用药物包括利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂、β受体阻滞剂等，若为瓣膜病则应实施外科手术[5]。解除基础疾病之后，患者往往需要数周至数月能够达到临床缓解，但若在治疗前已经发生肺血管重构，则临床症状很难获得改善。此外还有吸氧，吸氧一方面可逆转患者静息时的低氧血症，另一方面还可降低肺动脉高压患者的PVR，但目前尚无随机试验支持长期吸氧可作为治疗肺动作者单位：056001邯郸,河北省邯郸市中心医院心内科通讯作者：赵梦华,E-mail:[e-mail]：10.3969/j.1674-4055.2013.04.045中国循证心血管医学杂志2013年8月第5卷第4期ChinJEvidBasedCardiovascMed,Aug,2013,Vol.5,No.4•440•脉高压的有效方法[10]。终末期心力衰竭并发肺动脉高压的患者应行心脏移植或心肺联合移植。4.2肺动脉高压靶向药物治疗由于在左心疾病相关性肺动脉高压患者中尚无成功使用肺动脉高压靶向药物治疗的随机对照试验，故在此类患者中目前不常规推荐给予肺动脉高压靶向药物治疗[4,7]。虽然在左心疾病相关性肺动脉高压患者中已进行了一些靶向药物治疗研究，但大部分为阴性结果。4.2.1一氧化氮（NO）和前列环素NO和前列环素是强有力的肺血管扩张剂，这两种药物均可通过降低PVR和肺动脉压而迅速改善肺动脉血液动力学。左心疾病相关性肺动脉高压患者吸入NO虽可降低PVR，但会明显增加左室充盈压。一项研究对伴有严重左心衰竭患者静脉给予依前列醇治疗，但发现其会造成患者死亡率增加，因此该试验被提前终止[10]。4.2.2内皮素ET-1受体拮抗剂慢性心力衰竭时可激活内皮素系统，而内皮素-1（endothelin-1，ET-1）含量与左心疾病的发病率和死亡率密切相关[11]，同时还与心力衰竭症状和血液动力学改变的严重程度相关。ET-1通过2个亚型受体（ETA和ETB）导致肺血管收缩、促进肺血管平滑肌细胞增殖，但ETB受体的激活也可导致内皮依赖性血管扩张，并具有抗增殖、抗血栓的作用。目前尚不清楚选择性ETA受体拮抗剂在肺动脉高压的治疗中是否更具有优势[12]。最初的小规模研究表明ET-1受体拮抗剂波生坦可降低mPAP、右房压、肺毛细血管楔压和增加心输出量，但其用于慢性心力衰竭的大规模试验却导致心力衰竭症状明显加重和较多的不良事件，因此该试验也被提前终止[13]。对急性心力衰竭患者进行的大规模试验结果表明，静脉给予替唑生坦可降低左室充盈压，同时增加心脏指数[14]。但左心疾病相关性肺动脉高压患者接受ET-1受体拮抗剂的长期研究均未能证明其能够带来临床获益[7]。所以，目前不推荐内皮素受体拮抗剂用于治疗左心疾病相关性肺动脉高压患者[15]。4.2.3磷酸二酯酶-5抑制剂在肺动脉高压患者中NO通过环磷酸鸟苷使肺血管得到扩张，而磷酸二酯酶（特别是磷酸二酯酶-5）则可减弱此作用。在发生肺动脉高压时，磷酸二酯酶-5水平可上调；磷酸二酯酶-5抑制剂（PDEs），例如西地那非，可使肺血管扩张，对肺血管平滑肌细胞具有抗增殖作用，对缺血再灌注损伤亦有保护作用。慢性心力衰竭患者给予西地那非治疗后可迅速降低PVR和肺动脉压，并可改善内皮依赖血流介导的肺血管扩张。西地那非可改善心力衰竭患者的运动能力和心输出量。对34例症状性心力衰竭并发肺动脉高压患者进行的研究结果表明，与安慰剂相比，西地那非在12周时可改善6分钟步行距离、生活质量、运动能力，并可减少住院率，同时肺动脉血液动力学也可得到明显改善，至12个月时仍有持续性临床获益[16]。尽管上述研究的结果很有希望，但目前指南仍未推荐将西地那非常规用于左心疾病相关性肺动脉高压患者的治疗。5小结肺动脉高压是左心疾病患者较为常见的并发症，其病理生理学机制较为复杂，与基础左心疾病失去比例的肺动脉高压更可能是由反应性肺血管重构所致。因此，对于左心疾病相关性肺动脉高压的治疗应以基础左心疾病为主，目前尚无证据支持对左心疾病相关性肺动脉高压患者可给予针对肺动脉高压的靶向药物治疗，其他药物包括ET-1受体拮抗剂和PDEs，其安全性和有效性仍需要在随机对照试验中进一步评估。参考文献[1]GuazziM,ArenaR.Pulmonaryhypertensionwithleft-sidedheartdisease[J].NatRevCardiol,2010,7(11):648-59.[2]HaddadF,KudelkoK,MercierO,etal.Pulmonaryhypertensionassociatedwithleftheartdisease:characteristics,emergingconcepts,andtreatmentstrategies[J].ProgCardiovascDis,2011,54(2):154-67.[3]SimonneauG,RobbinsIM,BeghettiM,etal.Updatedclinicalclassificationofpulmonaryhypertension[J].JAmCollCardiol,2009,54(1Suppl):S43-54.[4]LamCS,RogerVL,RodehefferRJ,etal.Pulmonaryhypertensioninheartfailurewithpreservedejectionfraction:acommunitybasedstudy[J].JAmCollCardiol,2009,53(13):1119-26.[5]GalieN,HoeperMM,HumbertM,etal.Guidelinesforthediagnosisandtreatmentofpulmonaryhypertension:thetaskforceforthediagnosisandtreatmentofpulmonaryhypertensionoftheEuropeanSocietyofCardiology(ESC)andtheEuropeanRespiratorySociety(ERS),endorsedbytheInternationalSocietyofHeartandLungTransplantation(ISHLT)[J].EurHeartJ,2009,30(20):2493-537.[6]VahanianA,BaumgartnerH,BaxJ,etal.Guidelinesonthemanagementofvalvularheartdisease:thetaskforceonthemanagementofvalvularheartdiseaseoftheEuropeanSocietyofCardiology[J].EurHeartJ,2007,28(2):230-68.[7]GuazziM,GalieN.Pulmonaryhypertensioninleftheartdisease