药品补充申请申报指南(1)

药品补充申请申报指南一、报SDA批准的注册事项：1、持有新药证书的药品生产企业申请该药品的批准文号指新药研制单位获得新药证书时不具备该新药生产条件，并且没有转让给其他药品生产企业的，在具备相应生产条件以后，申请生产该新药。资料要求：1.药品批准证明文件及其附件的复印件，同时提交新药证书原件2.证明性文件：GMP证书、生产许可证、营业执照3.修订的药品包装标签样稿（附详细修订比较说明）4.样品自检报告（3批）5.现场考察报告表6.省所检验报告（3批）注意事项：新药证书持有人应共同提出此项申请，即申请表中均应填写并共同盖章2、使用药品商品名称资料要求：1.药品批准证明文件及其附件的复印件2.证明性文件：GMP证书、生产许可证、营业执照、\商标查询或注册证明3.修订的药品说明书样稿（附详细修订比较说明）4.修订的药品包装标签样稿（附详细修订比较说明）注意事项：1.药品商品名称仅适用于新化学药品、新生物制品。2.中药不允许使用商品名。3.不同规格使用一个商品名。4.商标查询或受理注册证明的单位与申报人不一致，则需提供授权申报人使用该商标的合同（原件），同时在申请表的申请理由中注明。5.商品名基本原则：商品名不能包含以下文字：有暗示疗效作用、有夸大或褒扬药品作用、有该药品通用名称、有生产单位名称、包含数字等。6.新药拟使用商品名，应当由药品生产企业在申请新药注册时一并提出。7.设立监测期的新药，在监测期内，申请人可以按照补充申请的要求申请增加商品名；监测期已过的药品不再批准增加商品名。8.不设立监测期的新药，自批准首家注册后，2年内申请人可以按照补充申请的要求申请增加商品名；超过2年不再批准增加商品名。9.新药保护期、过渡期已过的药品不再批准增加商品名。3、增加药品新的适应症或者功能主治只能由药品生产企业提出申请。资料要求：1.药品批准证明文件及其附件的复印件2.证明性文件：GMP证书、生产许可证、营业执照、3.修订的药品说明书样稿（附详细修订比较说明）4.修订的药品包装标签样稿（附详细修订比较说明）5.药理毒理研究资料6.临床研究资料其药理毒理研究和临床研究应当按照下列进行：(1)增加新的适应症或者功能主治，需延长用药周期或者增加剂量者，应当提供主要药效学试验资料及文献资料、一般药理研究的试验资料或者文献资料、急性毒性试验资料或者文献资料、长期毒性试验资料或者文献资料，局部用药应当提供有关试验资料。临床研究应当进行人体药代动力学研究和随机对照试验，试验组病例数不少于300例。(2)增加新的适应症，国外已有同品种获准使用此适应症者，应当提供主要药效学试验资料或者文献资料，并须进行至少60对随机对照临床试验。(3)增加新的适应症或者功能主治，国内已有同品种获准使用此适应症者，须进行至少60对随机对照临床试验，或者进行以获准使用此适应症的同品种为对照的生物等效性试验。注意事项:1.需要说明的是，法规此处未明确增加适应症但不需要延长用药周期或者增加剂量的情况。国家药审中心网站曾公布审评人员如下观点可参考：根据安全有效的评价原则，此类申请应提供主要药效学试验资料及文献资料，并进行临床研究。在未有明确要求以前，原《中(化)药新药临床研究的技术要求》规定五类新药应进行二期临床试验（试验组不少于100例，主要病证不少于60例）的要求，可作为参考，今后如有新的要求，应当按照新的规定执行。此病例数仅为最低病例数要求，具体试验中样本量还应符合统计学要求。2.此项申请常见问题是企业未提供临床前研究资料（即6号资料），造成注册全过程时间的延长。6号临床研究资料的申报应当按照中药、天然药物、化学药品、生物制品申报资料项目中的要求，在临床研究前后分别提交所需项目资料。要求提供临床研究资料，但不需要进行临床研究的，可提供有关的临床研究文献。以上几种情况均应进行临床研究，故应提供相关临床方面资料（包括立题目的与依据、临床研究资料综述、临床研究计划与研究方案、临床研究者手册等）。3.以下情况应属于增加适应症：（1）原功能主治为中医术语描述，申请增加西医病名，如原治疗胃痛，现拟增加慢性浅表性胃炎等；（2）原为辅助治疗药，申报修订为治疗药（取消“辅助治疗”字样）；（3）扩大适应范围，如原用于治疗中风急性期治疗，拟增加用于恢复期或后遗症期的治疗；（4）扩大适应人群或增加用于特定人群，前者如增加儿童用药，后者如抗辐射药说明书中增加“用于飞行员”等。4.申请增加新的适应症的一般技术要求：应有充分的立题依据、药效学和毒理实验支持以及临床研究确证。药效学及毒理研究的一般要求：增加适应症，须有充分可靠的药效学试验基础。用于治疗，须建立治疗性实验的动物模型，而不能用预防性实验模型；造模时间须足够长，应以公认的疗效较好的药为阳性对照药。剂量设置须有依据。通过药效学实验，明确量效关系，并初步提出拟定临床剂量。若拟定的临床剂量或用药疗程超过了原有适应症的单次用药最大剂量或疗程，则需考虑由此带来的安全性问题，故还应进行相应的毒理研究。必要时，尚需进行动物的药代动力学研究。临床研究：新适应症在国内外均未批准，则临床研究应按创新药的要求。若拟定的临床剂量未超过原有适应症的单次用药最大剂量，在保证安全的前题下，首先应进行剂量探索试验，从小剂量开始，设计多个剂量进行临床试验，通过剂量探索试验，筛选出临床有效剂量。然后，以此剂量，再进行扩大的临床试验，进一步验证疗效及安全性。若拟定的临床剂量超过了原有适应症的单次用药最大剂量，则还须首先进行工期临床的耐受性试验，初步确定剂量安全范围；在此范围内进行剂量探索试验，筛选出临床有效剂量；然后，再进行扩大的临床试验，进一步验证疗效及安全性。4、变更药品规格资料要求：1.药品批准证明文件及其附件的复印件2.证明性文件：GMP证书、生产许可证、营业执照、中药品种保护情况检索报告单原件3.修订的药品说明书样稿（附详细修订比较说明）4.修订的药品包装标签样稿（附详细修订比较说明）5.药学研究资料：处方、工艺、质控（质量对比）、稳定性、包材6.现场考察报告表7.省所检验报告（3批）8.药品实样注意事项：1.仅中药增加薄膜包衣、中药各种丸剂间改变的需要提供现场考核表并进行现场考察。2.变更含义：增加、减少、改变。改薄膜衣、素片、糖衣片按增加规格申报；糖衣改薄膜衣，规格项中应提供包薄膜衣后的片重规格。3.增加规格品种目前暂不要求提高质量标准。4.大蜜丸与浓缩丸：因大蜜丸与浓缩丸两者工艺不同，在化学成分上具有一定差别，因此在打粉制丸的基础上增加浓缩丸不应按增加规格申报，参照注册管理办法附件一注册分类9进行申报。5.对处方中含有马兜铃酸的药材的品种，应慎重考虑其安全性方面的隐患，在没有取得足以支持其安全性的资料时，不宜申报增加规格。6.如中保检索单的时间在国家局受理资料时已超过6个月，需重新进行中保检索，故企业应注意时间差问题。7.药物制剂的规格，是根据药代动力学、药效动力学、机体因素及方便用药等综合因素而规定确立的，是客观的、科学的，而非主观的、随意的。在没有充分理论依据及临床试验支持的基础上，不应随意改变。因此申请变更制剂规格应有科学、合理的依据。另外，在单纯变更规格的补充申请中不应对已批准的用法用量及适应症进行改变，如须改变用法用量及适应症应同时提出进行临床研究申请，待批准临床研究后，进行规范的随机对照的临床试验，当其结果能够表明安全有效性后，方能批准上市。目前申报资料中常见以下几种情况，难以获得批准：（1）规格过大，超过一次用量：注射液（大输液及小针剂）、粉针剂其规格应符合国家药品管理当局核准的说明书中一次给药剂量，但有些研制单位开发时未注意此问题，如某药一次用量为1g，原有规格为100ml:1g，但申报规格为200ml:2g，此规格无法一次应用，分次使用会带来剂量不准或者药品质量可能发生改变等问题。（2）规格过小，小于一次用量：增加规格的输液品种，其规格不应小于国家药品管理当局核准的说明书中规定的用法用量中一次给药量，规格小于一次给药量药物剂量不够难以发挥疗效或者增加污染的机率。如某药用量为儿童10mg/kg/次，原规格为250ml:0.1g，现申报增加50ml:20mg规格，此用量已低于新生儿治疗所需剂量，无法应用，如多瓶连续使用会使污染几率增加。（3）以临床非规范用药方法作为增加规格的依据：增加规格的品种，应以国家药品管理当局核准的说明书中对用法用量的规定为依据，如用法用量发生改变，一般需进行相应的药理、毒理、药代及临床研究，而不能按简单的增加规格品种申报。如某抗生素类药，说明书中用法用量为一次1g，每6小时一次，但研制单位申报规格为2g／支，每12小时一次，理由为某些临床单位在临床应用时按每次2g给药，每日二次，而从此类药物药代特点分析，因其半衰期短，由四次给药改为二次给药难以维持药效，临床虽有单位在应用，但属不规范用药，该用法用量未经临床研究证明其安全和有效，不能作为增加规格的依据。（4）药物浓度改变增加规格的输液品种，如药物浓度发生改变，有可能影响到品种的安全有效性。原则上，已有国家标准药品申请增加规格，药物浓度应保持与原规格产品一致。（5）部分增加规格申请是为了小儿服用方便，故改为较小规格包装。值得注意的是，很多这类申请的品种，其原规格的标准和说明书中并未推荐可以用于儿童，其改为小规格后说明书增加了儿童的用法用量，如果未有临床研究资料的支持是不妥的。儿童因为其疾病的特点及对药物的反应均可能与成人不同，其用药有其特殊的规律性。一般来讲，原说明书中无儿童用法用量者，多无儿童用药的研究数据，因此不能在未进行临床研究的情况下推荐儿童应用。5、变更药品处方中已有药用要求的辅料资料要求：1.药品批准证明文件及其附件的复印件2.证明性文件：GMP证书、生产许可证、营业执照3.修订的药品说明书样稿（附详细修订比较说明）*4.修订的药品包装标签样稿（附详细修订比较说明）*5.药学研究资料：处方、工艺、质控（质量对比）、稳定性、包材6.省所检验报告（3批）7.药品实样*项指如有修改的应当提供注意事项:药品注册申报时应提供的辅料相关资料：1.药品注册申报资料中应提供所使用辅料的合法来源、质量标准等相关资料。如国产辅料可提供批准生产的证明文件、购买发票、执行的质量标准、生产单位出厂检验报告或申报单位自检报告。进口辅料应提供《进口药品注册证》、质量标准、口岸药检所检验报告或生产企业自检报告。对于目前国内尚无药用规格的着色剂、矫味剂，口服制剂中可使用符合食用要求的食品添加剂。2.制定内控标准的辅料，应提供原质量标准、制定的内控标准、制定依据、检验报告书。内控标准的制定应本着使用安全，质量可控的原则。3.在制剂处方筛选资料中应明确各辅料的作用，说明选用及用量依据。辅料的选用应符合剂型对辅料的一般要求，并应注意有关配伍禁忌等方面的问题。对非常规使用的辅料，更应详细说明选用及用量依据，并提供相关的试验资料及文献资料。4.辅料若改变给药途径或用量超过常规用量，应提供安全性方面的试验资料及文献资料，证明在此途径或用量下使用的安全性。5.制剂中一般不应使用有药理活性的辅料。如使用有一定药理活性的辅料，应明确其显示药理活性的量，其用量应控制在该量之下。6.对于需按新辅料申报注册的辅料品种，应按照有关新辅料注册的要求申请注册，提供相应的申报资料。6、修改药品生产工艺资料要求：1.药品批准证明文件及其附件的复印件2.证明性文件：GMP证书、生产许可证、营业执照3.修订的药品说明书样稿（附详细修订比较说明）4.修订的药品包装标签样稿（附详细修订比较说明）5.药学研究资料：处方、工艺、质控（质量对比）、稳定性、包材6.药理毒理研究资料(#)7.临床研究资料(#)8.现场考察报告表9.省所检验报告（3批）10.药品实样注意事项：1.#项说明:改变药品生产工艺的，其生产工艺的改变不应导致药用物质基础的改变，中药、生物制品必要时应当提供药效、急性毒性试验的对比试验资料，根据需要也可以要求完成至少100对随机对照临床试验。如果工艺的改变足以导致药用物质基础的改变,应参照附件一注册分类10进行申报。2