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药品生产验证(工艺验证)阮正帼江都论坛一、概述（一）目的工艺验证目的是证实某一工艺过程确实能稳定地生产出符合预定规格及质量标准的产品。即通过验证,证明被验证的产品工艺处于“受控状态”重要性：产品质量保证目标：1、产品的设计和产生应符合优质、安全和有效的原则；2、产品质量应在药品生产全过程中形成；3、生产工艺中的每一个环节都能得到控制。工艺验证是确保质量目标的关键要素。产品质量全过程体现环节质量产生阶段-------市场调研,产品开发质量形成阶段-------药品生产,过程监控质量实现阶段-------产品上市,用户反映（二）含义验证：证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。[规范]附则第八十五条验证对象目的活动过程体现方式意义：验证是正确地、有效地实施GMP的基础。GMP特点：（1）体现在文件的全面性和重要性上GMP的四个一切：一切行为有规范、记录、复核、监控。（2）体现在GMP的动态管理上动态管理的重要举措：①过程监控②验证/再验证③不断修订规程④始终如一的培训、教育、达到知识的增值。（3）体现在药品生产全过程监控上全过程监控重点在以下五个环节：物料采购--———供应商QS审核物料使用-----------验收入库中间产品流传------过程监控成品销售------------成品放行药品退货等---------市场监督等（4）体现在质量观念的转变上质量控制--事后把关抓结果转变到事先控制抓原因；质量内涵--“符合性”转变到“适用性”。（5）体现在严密的、有效运行的QAS上实施GMP的过程也是QAS运行的过程。预防性的企业文化要素就体现在对质量意识的理念上和质量体系的建设上，这也是实施GMP的中心指导思想。具体体现有：1、验证是一个证实或确认设计的过程；2、验证是一个确立文件的过程；3、验证是一个提前发现问题的过程。（验证时可安排最差条件试验、极限试验和挑战性试验）最差条件试验:指导致失败几率比正常情况高得多的试验条件。极限试验:指采用控制指标的上下限试验。挑战性试验：指在灭菌或清洁验证时，加入活菌试验。（三）验证、确认与认证1、验证（ISO8402）通过检查和提供客观证据,表明规定的要求已经满足的认可。2、确认（ISO8402）通过检查和提供客观证据,表明一些针对某一特定予期用途的要求已经满足的认可。3、认证“第三方依据程序，对产品、过程或服务，符合规定的要求，给予的书面保证。”4、药品GMP认证：“是国家依法对药品生产企业实施监督检查，并取得认可的一种制度，是药品生产全过程是否符合药品GMP标准的确认。”认证机构认证依据认证对象认证标准认证证书参考资料资料名称组编部门出版社日期药品生产质量管理规范实施指南制药工业协会化学工业出版社2001.8中药GMP实施手册中国中药协会电大出版社2001.9[一]GMP[二]验证资料名称组编部门出版社日期药品生产验证指南SFDA药品认证管理中心化学工业出版社2003.药品生产验证指南(中药部分)SFDA药品认证管理中心化学工业出版社[三]认证资料名称组编部门出版社日期药品GMP检查指南（通则）SFDA药品认证管理中心化学工业出版社药品GMP检查指南（中药制剂，中药饮片分册）（生物制剂分册）SFDA药品认证管理中心化学工业出版社（四）工艺验证与工艺试验时段内容目的工艺试验工艺开发过程中工艺条件的优选试验确定最佳工艺条件工艺验证正式投产前工艺条件的稳定性考察证实设定的工艺条件稳定、可靠二、工艺验证方式与条件1、前验证前验证是指新工艺、（新产品、新设备等）在正式投入生产使用前，必须完成并达到设定要求的验证。前验证常用于：1)产品要求高或有特殊质量要求的产品；2)靠生产控制或成品检验不足以确保重现性的工艺过程；3)缺乏历史资料的新产品、新工艺、新设备、新系统等。（1）条件1)有较充分和完整的设计开发资料;2)试验记录，记录中反映出数据没有明显的异常波动情况；3)设计参数已经优选确定，控制范围已明确；4)产品的稳定性试验已有结论。（2）步骤1)预验证------从中试开始，确认工艺条件的（合理性）；2)运行验证----确定商业批次的试生产，制定现行的生产工艺规程；（适用性）3)性能验证----验证现行生产工艺规程可控性和重现性，确立正式的工艺规程；（稳定性）4)产品验证----按工艺流程进行系统的验证，产品符合标准要求。（符合性）2、同步验证同步验证是指生产中某项工艺、设备或系统等运行的同时进行的验证。（1）条件1)各环节生产操作的工序能力较充分；2)生产条件较稳定，有相当的经验和把握；3)过程监控计划较完善；4)相关内容的验证结论稳定、可靠。（2）步骤1)确定验证对象；2)确定验证的文件依据；3)确定变量标准及限度范围；4)确定试验项目、内容、数量、批次及记录方式；5)确定取样、检测、数据分析方式和方法；6)按规定进行验证试验，并记录；7)数据分析、结果、结论、评价等；8)批准结论。3、回顾性验证回顾性验证是指以历史数据的统计分析为基础，旨在证实正常生产的工艺条件适用性的验证。（1）条件1)历史资料较完整，能取到足够的连续批次或生产时间的数据；2)有以数值表示的，可以进行统计分析的检测结果；3)产品的质量数据能确切的反映出相应的工艺条件；4)有关的工艺变量是标准化的，且始终处于受控状态。（2）步骤1)确定验证对象；2)根据验证对象确定选用的历史资料；3)按随机取样的原则及选用的数理统计工具收集数据；4)按规定方法进行数据汇总、整理；5)按统计规律进行数据分析；6)按判断原则得出结论；7)结论经规定程序审核、批准；8)按提供的信息改进、提高。4、再验证再验证是指对产品已经验证过的生产工艺、（关键设施及设备、系统或物料）产品，在生产一定周期后进行的验证。以下情况常需进行再验证：关键工艺、设施、设备等生产一定周期后；影响产品质量的主要因素发生改变时；趋势分析中发现有系统性偏差；批次量发生数量级变更；法规要求或体系认证需要再验证。五、工艺验证的相关内容工艺验证必须在以下相关内容验证的基础上进行，排除其它影响因素后的工艺验证结论才真实、可靠。工艺验证涉及的相关验证，包含了药品生产验证的全部内容。（一）厂房验证适应工艺流程的厂房布局；适应生产规模的空间和面积；适应制药卫生的生产环境；适应剂型要求的洁净度级别及其控制参数等。（二）设施验证空气净化系统、工艺用水系统、除尘系统等应符合设计要求；水、电、气、汽、冷等公用工程系统应满足工艺要求。（三）设备验证设备验证是指对药品生产设备的设计、选型、安装、运行及性能的正确性及工艺适应性的测试和评估，证实该设备能达到设计要求及规定的技术指标，并能满足药品生产的需要。设备验证程序：《1》预确认----对设备设计与选型的确认。1）内容设备性能的适用性；动力、能源的配套性；供应商的可信性等。2）文件设备的设计要求（材质、结构、零件、计量等）；各项技术指标要求；设备的先进性、价格；供应商的基本情况等。《2》安装确认----对设备安装情况的确认1）内容设备的开箱验收；安装地点及安装状况；计量仪表的精确度及通用性；设备相应的公用设施配套情况；部件与备件的配套与清点等。2）文件设备规格标准与使用说明书；设备安装图及质量验收标准；设备部件与备件清单；设备相应的公用工程及建筑设施资料；安装、操作、清洁的SOP草案有关记录表格等。《3》运行确认1）内容按SOP草案对设备的单机或系统进行空载试车；考察设备运行参数的波动性；对仪表在确认前后各进行一次校验，以确定其稳定、准确；设备运行的稳定性；SOP草案的适应性。2）文件安装确认记录与报告；SOP草案；运行确认项目、试验方法、标准参数及限度范围；设备各部件用途说明；仪器、仪表校验记录及合格证；工艺过程的详细描述等。《4》性能确认1）内容空白料或代用品试生产；产品实物试生产；进一步考察运行确认中参数的稳定性；产品质量检验；2）文件设备使用SOP；产品生产工艺规程或产品岗位SOP；产品质量标准及检验操作规程等。（四）物料验证药品生产的物料验证主要是对物料质量的确认，也包括对主要辅料和包装材料的确认。内容1、物料供应商质量体系的评估；2、物料稳定性试验；3、物料试生产，确立内控标准。（五）清洗验证清洗验证是指对设备、管道、容器具等清洗有效性的验证，目的是证明所采用的清洗方法确能避免产品及洗涤剂残留的污染。1、对象制剂设备、毒性药材生产设备，(如蒸、炒、炙、煅)以及提取、浓缩、干燥、粉碎等设备、管道及容器具等。2、清洗SOP内容1）明确清洁人员的职责及清洗过程中的注意问题；2）明确清洁的对象及具体要求；3）明确清洁的范围及步骤；4）清洁剂的名称及配制方法；5）所用清洁工具及其清洗、干燥、存放；6）清洁过程的记录及监控；7）清洁后设备的储存期和有效期，及超期处理办法；8）清洁SOP的培训。3、检查《1》取样1）洗液法：取清洗后最终淋洗水定容后作为被检样品；2）擦拭法：常用清洁棉签擦拭指定区域的一定面积定容后作为被检样品。《2》可接受标准1）残留量限度①化学残留量10ppm（上批产品对下批产品的污染量10mg/kg）②生物活性成分1‰（上批产品的残留量其正常治疗日剂量的1‰）③不得有可见残留痕迹2）微生物限度3）其它如pH值、澄清度、定性等《3》可接受标准的确定取样时需确定的参数：1）下一品种的批量（A）2）最后一次情洗液体积（B）3）取样面积[25cm²]（C）4）与产品接触的总表面积（D）5）取样效率，一般以50%计（E）6）药理活性最低剂量（F）7）日最高剂量（G）残留量限度计算：10ppm0.001(1‰)洗液法10ppm×A×E/B0.001×F×A/G×1/B×E擦拭法10ppm×A×E×C/D0.001×F×A/G×C/D×E微生物限度：洗液法50CFU/ml擦拭法100CFU/棉签（非无菌制剂）示例《1》（混合设备）洗液法：已知甲产品溶解度最小,即最难清洗,则在甲产品生产后进行清洗，取最终淋洗水作残留量限度检测。乙为批量最小产品，170kg/批（A）E=50%B=25000ml则对照品取样量为：10ppm50%1.71011g/25000ml=34g/ml设最终淋洗水取50ml则甲产品取样量为：3450/1000=1.7mg定容后（50ml）为比色可接受标准的对照品溶液。示例《2》混合设备验证方案项目名称：三维运动混合机清洁验证验证编号：验证方案审批表：（略）验证小组成员及分工：（略）一、概述1、设备名称：三维运动混合机2、设备型号：SBH-6003、生产厂家：4、企业设备编号：二、验证目的确认拟定的清洁操作规程的适用性。即按清洁规程对混合机清洗后、证明上批产品的污染量控制在允许限度内，确保产品质量。三、验证条件1、文件依据（1）三维运动混合机清洁SOP；（2）产品溶解度试验结果；（3）甲产品含量测定检验操作规程；（4）微生物限度检验操作规程；（5）清洁度检查方法2、设备、计量器具（1）混合机设备验证结论符合要求；（2）计量器具、测试仪器、设备容器等检定合格；（3）其它。四、验证内容（一）产品选择产品甲乙丙丁批量（kg）300250350250水中溶解度++++++++甲产品溶解度最小，即最难清洗，选择在总混甲产品换丁产品（批量最小）后进行清洗。（二）清洗流程1、可拆卸部分：拆下投料、出料口盖及部件在清洗间饮用水洗净无污物用纯化水冲洗干净晾干使用前用75%乙醇擦拭2、不可拆卸部分：擦拭混合机外壁及机座等部位以饮用水冲洗混合机内壁无污物用定量纯化水冲洗2次晾干使用前用75%乙醇擦拭（三）清洗可接受标准1、残留量限度（1）化学残留量≤10ppm（2）生物活性残留量≤1‰（3）清洁度①设备内表面无可见残留物痕迹；②白布擦拭无污迹；③最终淋洗水澄清。2、微生物限度≤100CFU/ml+（纯化水空白对照）CFU/ml3、