药品质量标准及药典

第一章药品质量标准及药典药物分析如何才能够：为药品的安全、有效、质量可控，保驾护航？子曰：“工欲善其事,必先利其器”药物分析(PharmaceuticalAnalysis)是：研究药物的质量规律，对药物进行检验与控制的科学。质量第一：确保药品质量合格。第一节药品质量标准第二节中国药典第三节常见的国外药典第四节药典的国际协调药品标准俗称药品质量标准药品标准：系根据药物自身的理化与生物学特性，按照批准的来源、处方、生产工艺、贮藏运输条件等所制定的，用以检测药品质量是否达到用药要求并衡量其质量是否稳定均一的技术规定。国家药品标准：是国家对药品质量及检验方法所作的技术规定。是药品生产、经营、使用、检验和监督管理部门共同遵循的法定依据。药品质量研究的目的：制定药品标准，加强对药品质量的控制及监督管理，保证药品的质量稳定均一、达到用药要求，保障用药的安全、有效和合理。药品质量的：终点控制(TerminalControl=按标准分析检验)与生产过程控制（ProcessControl）相结合，实现：产品质量的全面保障。药品必须：经药品监督管理部门批准许可后方能进行。“GMP证书”药品必须：按照一定标准或者规范，并按照批准的工艺进行生产，生产药品所需的原料和辅料等必须符合药用要求。生产质量保障规范生产，保证品质如何保障临床使用的安全、有效与合理？需对：药物的结构、理化性质、杂质与纯度及其内在的稳定性特性进行系统的研究和分析；需对：影响药品质量的生产工艺过程、贮藏运输条件等进行全面的研究和考察；需要：充分了解药物的生物学特性(药理、毒理和药代动力学)，从而：制定出有关药品的质量、安全性和有效性的合理指标与限度。(一)原料药的结构确证(二)命名原则(三)药物的性状(四)药物的鉴别(五)药物的检查(六)药物的含量(效价)测定(七)贮藏条件(一)原料药的结构确证1．样品要求采用精制品，纯度应大于99.0%、杂质含量应小于0.5%。2.结构确证方案(1)一般项目：有机光谱分析法，结构特征；(2)手性药物：立体选择性方法，确证绝对构型；(3)晶型测定：粉末X-衍射、IR、熔点、热分析、偏光显微镜法等，反映晶型特征。(4)结晶溶剂：热分析、干燥失重、水分或单晶X-衍射。(二)命名原则1．命名的主要原则(1)、药品名称应科学、明确、简短；词干已确定的译名应尽量采用，使同类药品能体现系统性。e.g.环丙沙星(Ciprofloxacin,喹诺酮)(2)没有INN名称的药物，可根据INN命名原则进行英文名命名。e.g.安妥沙星(Antofloxacin,喹诺酮)(3)避免可能引起药理学、解剖学、生理学、病理学或治疗学暗示的药品名称，并不得用代号命名。e.g.对乙酰氨基酚(Paracetamol)扑热息痛2．化学原料药的命名细则中文通用名称尽量与INN英文名称相对应。可采取音译、意译或音意合译，一般以音译为主；等e.g.阿司匹林(Asprin).3．化学药物制剂的命名细则原料药名称列前，剂型名称列后；说明用途或特点等的形容词，列于药品名称之前；等e.g.阿司匹林肠溶片(AsprinEnteric-coatedTablets)，注射用头孢拉定(CefazolinSodiumforInjection).(三)药物的性状性状：既是药物内在特性的体现，又是药物质量的重要表征。性状研究：应考察和记载药品的外观、臭、味、溶解度、物理常数以及内在的稳定性特征等。比旋度：手性药物的重要特性。应用：既可真伪鉴别、纯度检查，又可含量测定。硫酸奎宁(8S,9R)硫酸奎尼丁(8R,9S)左旋体抗疟药[]D(0.1mol/LHCl，2.0%)237°至244°右旋体抗心律失常药[]D(0.1mol/LHCl，2.0%)275°至290°NNHOOOONHNOOOO现用作：免疫调节、肿瘤治疗R-(+)中枢镇静S-(-)有抑制血管生产作用强烈的致畸性沙利度胺(Thalidomide)当药物具有：引湿性、风化、遇光变色等与贮藏条件有关的性质，应：重点考察记述，并：与“贮藏”要求相呼应，以保障药品质量合格。e.g.盐酸四环素性状规定：本品为黄色结晶性粉末；无臭，味苦；略有引湿性；遇光色渐变深，在碱性溶液中易破坏失效。“贮藏”要求：遮光，密封或严封，在干燥处保存。引湿增重百分率=(吸湿后总重瓶加样重)/(瓶加样重吸湿瓶重)×100%潮解：吸收足量水分形成液体。极具引湿性：引湿增重不小于15%。有引湿性：引湿增重小于15%但不小于2%。略有引湿性：引湿增重小于2%但不小于0.2%。无或几乎无引湿性：引湿增重小于0.2%。引湿性特征描述与引湿性增重的界定：制剂的性状：重点考察其外形、颜色和（或）内部(内容物)特征。(四)药物的鉴别鉴别：根据药物的特性，采用专属可靠的方法，证明已知药物真伪的试验。不是：对未知物质进行的定性鉴定或确证分析试验。用于区分药物类别的试验称为“一般鉴别试验”，能够证实具体药物的试验称为“专属鉴别试验”。(五)药物的检查检查是对药物的安全性、有效性、均一性和纯度四个方面的状态所进行的试验分析。安全性检查药品的安全性(Safety)系指合格的药品，在正常的用法和用量下，不应引起与用药目的无关和意外的严重不良反应。安全性指标包括：异常毒性、热原、细菌内毒素、升压物质、降压物质、无菌、微生物、过敏性等。有效性检查：药品内在有效性(Efficacy)是指在规定的适应证、用法和用量的条件下，能满足预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理功能的要求。内在的有效性：均是以动物试验为基础，并最终以临床疗效来评价。与之不同药品质量控制的有效性：药品标准必须有效地满足药品质量检定的专属灵敏、准确可靠的要求，所设置的项目和指标限度必须达到对药品的特定临床使用目标的有效控制。制剂的有效性检查更为重要如：崩解时限、融变时限、溶出度、释放度、含量均匀度、最低装量、片剂脆碎度、吸入剂的雾滴(粒)分布、贴剂黏附力，等检查或测定。药品的均一性(Uniformity)是指药物及其制剂按照批准的来源、处方、生产工艺、贮藏运输条件等所生产的每一批次的产品，都符合其质量标准的规定，满足用药的安全性和有效性要求。原料药物的均一性主要体现为：产品的纯杂组成不变、程度可控，质量恒定。制剂的均一性体现为：各单位剂量之间的均匀程度。如，固体制剂的重量差异、含量均匀度、溶出度等。药品的纯度(Purity)检查：系指对药品中所含的杂质进行检查和控制，以使药品达到一定的纯净程度而满足用药的要求。药品中的杂质：无治疗作用，或影响药物的稳定性和疗效，甚至影响药物的安全性。药品的纯度检查：也就是杂质检查，就是为了保证药品的质量，保障临床用药的安全和有效。阿司匹林，及其片剂、肠溶片、泡腾片检查项中游离水杨酸的限度：分别不得过标示量的0.1%、0.3%、1.5%和3.0%。CH3OOHOOOHOHO(六)药物的含量(效价)测定含量：药品(原料及制剂)中所含特定成分的绝对质量占药品总质量的分数称为该成分的含量。含量测定：是指采用规定的试验方法对药品中有效成分的含量进行的测定。含量测定是评价药品质量、保证药品疗效的重要手段。含量测定必须在鉴别无误、杂质检查合格的基础上进行。原料药的含量(或效价)：除另有规定外，均按所含有效物质(以分子式表示)的重量百分数表示(%)，不必再加注“(g/g)”。但是，液体或气体药品的含量百分数应明确加注。限度：应规定有上、下限，其数值一般应准确至0.1%。原料药的含量限度上限为100%以上时：系指用现行版药典规定的分析方法测定时可能达到的数值，它为药典规定的限度或允许偏差，并非真实含有量。含量上限规定不得超过101.0%时，可以不标明。化学原料药的含量限度范围，大多数均规定为不得少于98.5%。有关物质含量较高：在确保安全的前提下，主成分的含量限度则常常有所降低。如-内酰胺类抗生素药物等。原料药的含量限度制剂含量：一般均按标示量计算制剂含量限度的范围：应根据药物的特性、剂型的特征、主药含量及其与辅料量比例、原料药的含量限度、生产过程不可避免偏差、贮存期间可能产生分降解的可接受程度、测定方法误差等，综合分析制定。不同的药物、不同制剂类型：含量限度的要求常不同。按百分标示量表示：制剂的含量限度范围，大多数均规定为标示量(处方量)的95.0%～105.0%。制剂的含量限度效价测定凡以生物学方法或酶化学方法对药品中特定成分以标准品为对照、采用量反应平行线测定法等进行的生物活性(效力)测定称为效价测定。含量与效价的定义含量测定凡采用理化方法对药品中特定成分的绝对质量进行的测定称为含量测定阿司匹林含量测定：本品为2-(乙酰氧基)苯甲酸。按干燥品计算，含C9H8O4不得少于99.5%。绒促性素效价测定：本品为孕妇尿中提取的绒毛膜促性腺激素。按干燥品计算，每1mg的效价不得少于4500单位。效价测定规定为：照绒促性素生物检定法(中国药典2010版二部附录ⅫE)测定，应符合规定，测得的结果应为标示量的80%～120%。含量与效价测定示例(七)贮藏条件要求贮藏要求：系为保障药品在生产后至临床使用前的质量稳定，而对药品的贮存与保管所作出的基本要求。药品不同，其理化和稳定性特征也不同，受贮存和保管过程中的温度、湿度、光线、容器包装及封闭状态等的影响也存在差异。对药品质量受这些因素的影响和变化规律应进行研究考察，为贮藏要求提供依据，以避免或减缓药品在正常的贮存期限内的质量变化。质量和稳定性试验：确定贮藏要求及有效期限。贮藏要求阿司匹林的贮藏要求：密封，在干燥处保存。头孢拉定的贮藏要求：遮光，充氮，密封，在低于10℃处保存。维生素A的贮藏要求：装于铝制或其他适宜的容器内，充氮气，密封，在凉暗处保存。质量研究和稳定性试验：确定贮藏要求及有效期限。稳定性差：易发生分降解、引起质量变化、使药效降低、杂质有可能引起毒副作用，影响药品使用的安全性和有效性。药品的稳定性：特指其保持理化性质和生物学特性不变的能力。稳定性的目的：考察药物，在温度、湿度、光线等自然或模拟自然因素的影响下，随时间变化的规律；为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据；通过试验建立药品的有效期；制定科学合理的药品标准。保障药品的安全、有效、质量可控是药品质量控制研究的基本内容，与药品标准的建立紧密相关，稳定性试验研究具有阶段性特点，稳定性贯穿药品研究与开发的全过程。药品的稳定性研究：药品经过系统、全面、充分的稳定性研究，才能够制定出科学合理的药品标准分别讨论：（一）稳定性试验的分类与供试品要求（二）稳定性试验的内容（三）稳定性试验的分析方法与要求（一）稳定性试验的分类与供试品要求供试品要求：实际的工艺、规模化的产品。试验分3类加速试验—模拟极端气候条件下的试验；目的为：制剂工艺、包装、运输、贮存提供依据。影响因素—高温、高湿、强光照射，甚至破坏目的：确定药物的固有稳定性、可能的降解产物与途径。长期试验—模拟实际贮存的条件下试验。目的为：制订药物的有效期提供依据。（二）稳定性试验的内容高温：40、60℃、高湿：RH%75、RH%92.5强光照射：4500lx500lx破坏：酸、碱、氧化（过氧化氢）、直接加热等。影响因素条件，供试品1批，考察放置5和10天后的变化。（二）稳定性试验的内容加速试验条件，供试品3批，考察放置1、2、3、6个月后的变化。温度40℃±2℃，RH75%±5%的条件下放置6个月对温度敏感、特别敏感的药物，则降低温度和相应湿度进行考察。（二）稳定性试验的内容供试品3批，考察放置3、6、9、12、18、24月…的变化。长期试验条件，根据气候带选定试验条件亚热带：温度25℃±2℃，相对湿度60%±10%原料药及药物制剂稳定性重点考察项目参考表（三）稳定性试验分析方法要求稳定性指示分析法(StabilityIndicatingMethod):适用于稳定性试验样品分析和评价的方法，称为稳定性指示分析法。稳定性指示分析法应：准确体系质量随稳定性试验因素的变化；即：不受干扰，而准确定