HIT(肝素诱导的血小板减少症)

肝素诱导的血小板减少症Heparin-inducedThrombocytopenia(HIT)山东省立医院心内科苑海涛定义肝素诱导的血小板减少症（Heparin-InducedThrombocytopenia，HIT）是由肝素类药物引起的一种以血小板减少为特征的并发症。若同时有血栓形成，则称肝素诱导的血小板减少症和血栓形成（heparin-inducedthrombocytopeniaandthrombosis，HITT）。Slide3流行病学普通肝素(UFH)发生率1～3%低分子肝素(LMWH)发生率0.1%Grueletal.BrJHaematol.2003;121;786-792;Warkentin.JCritIllness.2005:20(1):6-13.分型I型较为常见，非免疫反应，且可自行恢复II型，是一种免疫介导的综合征分型表1HIT的分型HIT-IHIT-II发生时间肝素治疗后1-4天肝素治疗后5-14天血小板计数轻度降低，常150×109/L，罕见100×109/L基线水平下降30-50%，常100×109/L发生率10-20%1-3%病因学不明免疫介导临床结果良性、自限性可引起严重的威胁生命的动脉和静脉血栓形成发病机制与免疫机制有关抗体-肝素-PF4复合物形成，激活血小板，产生促凝物质Slide7血小板活化后释放PF-4PF-4/heparin复合物结合于血小板表面复合物抗体IgG与PF-4/heparin复合物结合IgG/PF-4/heparin复合物通过Fc受体激活血小板Fc的刺激导致更多的促凝血微粒释放α颗粒PF-4/heparinIgGFcreceptor微粒血小板CourtesyofDrJohnG.Kelton,McMasterUniversity.Hirshetal.ArchInternMed.2004;164:361-369.Slide8发病机制IgGHeparinPF4WarkentinT.HITLessonslearned.JournalofPathophysiologyofHaemostasisandThrombosis;2006(1-2);50-7血小板与HIT抗体的相互作用•血小板减少症•血栓HIT抗体Slide9临床表现血小板减少（发生率＞95%）往往是HIT的首发症状。以首次使用肝素5～14天后严重血小板减少为特征，曾用肝素治疗而再次使用24小时内发生，血小板数量下降超过基数值的50%，通常在15×109/L～150×109/L；血小板下降相对比率较血小板下降的绝对值对诊断HIT更具有特异性。Riceetal.AnnInternMed.2002:136(3):210-215;Warkentin.ThrombHaemost.1999;82:439-447;Warkentin.SeminHematol.1998;35(suppl5):9-16.Slide10临床表现血栓栓塞（最常见并发症，35%~75%）静脉血栓：深部组织的静脉血栓形成也可导致肢体的坏疽动脉血栓：与静脉血栓发生比例约为1︰4。可导致肢体或者终末器官的缺血坏死、移植血管闭塞、心肌梗死、截肢、多脏器功能不全、甚至死亡Riceetal.AnnInternMed.2002:136(3):210-215;Warkentin.ThrombHaemost.1999;82:439-447;Warkentin.SeminHematol.1998;35(suppl5):9-16.Slide11血栓形成的表现深静脉血栓形成(50%)肺栓塞(25%)注射部位的皮肤损害(10%~20%)急性肢体缺血(5%~10%)急性缺血性卒中或心肌梗死(3%~5%)华法令相关性肢体静脉坏疽(5%~10%)Warkentin.ThrombHaemost.1999;82:439-447;Warkentin.JCritIllness.2005;20(1):6-13.Slide12坏疽Warkentin,Elavathil,Haywardetal.AnnInternMed.1997;127:804-812.Slide13皮肤坏死Slide15临床表现播散性血管内凝血较少发生Riceetal.AnnInternMed.2002:136(3):210-215;Warkentin.ThrombHaemost.1999;82:439-447;Warkentin.SeminHematol.1998;35(suppl5):9-16.Slide16临床表现HIT发生的时间典型的HIT：使用肝素后5～14天速发型HIT：使用肝素24小时内血小板减少迟发型HIT：停用肝素后几天内发生Riceetal.AnnInternMed.2002:136(3):210-215;Warkentin.ThrombHaemost.1999;82:439-447;Warkentin.SeminHematol.1998;35(suppl5):9-16.Slide17实验室检查血小板计数简单易行HIT高风险人群如术后应用肝素抗凝者，中等程度风险者如应用预防剂量的肝素类药物抗凝者，都应该进行血小板计数监测Riceetal.AnnInternMed.2002:136(3):210-215;Warkentin.ThrombHaemost.1999;82:439-447;Warkentin.SeminHematol.1998;35(suppl5):9-16.Slide18SRA敏感性高技术要求高特异性高试剂放射性(假阳性罕见)血小板凝集实验特异性高敏感性低技术要求高ELISA特异性高特异性低(假阳性率高）技术简单周期短PIFA®敏感性高临床应用时间短特异性高阳性标准尚未确定技术简单周期短检查优点不足实验室检查HITRequiresaClinicalDiagnosisSRA=serotonin-releaseassay;ELISA=enzyme-linkedimmunosorbentassay.Fabrisetal.ArchPatholLabMed.2000;124:1657-1666;Kelton.SeminHematol.1999;36(suppl1):17-21.PIFA®Heparin/PlateletFactor4RapidAssay[packageinsert].Thorofare,NJ:AkersBiosciences,Inc.;2005.Slide19诊断常用“4T”积分法（基于四个参数）210Thrombocytopenia血小板下降50%血小板下降30%～50%血小板下降30%Timingoffallinplateletcountorothersequelae发生时间5～10天或1天(如果30天内应用过肝素)10天/时间不确定/1天而近30天未应用过肝素4天(近期未应用过肝素)Thrombosisorothersequelae新出现的血栓/皮肤坏死/全身急性反应进展性或再发血栓/皮肤红斑/未证实的血栓无OThercauseforthrombocytopenia无其他原因可以解释可能有其他原因有确切的其他原因Slide20HIT预防和治疗CollegeofAmericanPathologistsConsensusArchPatholLabMed1998;122:782–798.Slide21HIT:TipoftheIcebergThrombosiscanoccurin30%to80%ofpatientswhodevelopasymptomaticthrombocytopeniaAsymptomaticthrombocytopeniacanoccurin30%-50%ofpatientswhodevelopHITantibodiesHITantibodyisdetectableinupto10%ofallpatientsreceivingheparinandapprox50%ofCABGpatientsSlide22监测血小板计数肝素治疗之前及治疗开始后密切监测血小板计数初次应用肝素的患者在肝素开始治疗后第四天之前有过肝素应用的患者在肝素开始治疗后第一天对高危患者查基础血小板计数定时检测HIT临床预防CollegeofAmericanPathologistsConsensusArchPatholLabMed1998;122:782–798.Slide23上医治未病据史料记载，有这么一个古代名医扁鹊论医术的故事。有一次，魏文王问扁鹊：“你们家兄弟三人，都精于医术，哪一个医术最高？”扁鹊回答：“长兄最佳，仲兄次之，我最差。”魏文王接着问：“那为什么你最出名呢？你能说明白一些吗？”扁鹊回答说：“我长兄治病，是在病症还未表现之时就把病治好了，一般人不知道他事先能铲除病因，所以他的名气无法传出去，他的医术只有我们家人才知道。我仲兄治病，是在病情初起时就把病人治好了，一般人以为病人得的只是小病，以为他只能治轻微的小病，所以他的名气也不大，只有本地人才知道。我扁鹊治病，是在病情严重后才治，一般人见我下针放血,用药教药，割肉切骨，动作颇大，就认为我医术很高明，我也因此而闻名于天下。其实，比起我长兄与仲兄来，我的医术是最差的。”故事的要义：上医治未病，中医治已病，下医治大病。Slide24ACS患者抗凝治疗常规药物（指南推荐）UFH（普通肝素）LMWH(低分子肝素)Fondaparinux（磺达肝癸钠）Bivalirudin（比伐卢定）Slide25NSTEACS指南-磺达肝癸钠基本治疗PCI保守治疗2011ESCI，A(non-urgentinvasive)I，AI，A20011ACC/AHAI，BI，BI，B国内（共识）早期介入，可选保守治疗，优选高出血风险，首选Slide26STEMI指南－磺达肝癸钠保守治疗（不行再灌注治疗）溶栓治疗2008ESC2010ESCI，BIIa，B（链激酶）2009ACC/AHAIIa，BIIa，B2010中国指南I，BI，BSlide27Slide28IIaXaATIII含有高亲合力戊糖结构的多糖(18糖)XaATIII含有高亲和力戊糖结构的多糖(18糖)XaATIII磺达肝癸钠具有纯粹的高亲和力的戊糖结构，选择性作用于Xa因子不含高亲和力戊糖结构的多糖作用于Xa，起抗凝作用1,4作用于Xa和IIa，起抗凝作用;与血小板、蛋白等结合，可能增加出血风险2治疗剂量几乎无抗凝作用；与血小板、蛋白等结合，可能增加出血风险31.TurpieAGG,etal.NEnglJMed2001;344:619-25.2.LaneDABiochemJ1984;218:725–323.GreinacherAThrombHaemost1994;71:247–514.OlsonST,etal.J.Biol.Chem.1992;267:12528–125385.HirshJ,etal.Chest2004;64:1575-96.磺达肝癸钠选择性抑制Xa因子，抗凝作用更容易掌控LMWH和UFH无选择性，作用于不同的活化凝血因子(II,IX,X,XI,XII)和血小板5Slide29磺达肝癸钠是特异性结合ATIII,选择性作用于Xa，它不会象普通肝素和低分子肝素那样与PF4结合形成HIT抗体,因此不会与血小板作用产生HIT至今临床上无确诊的由磺达肝癸钠引起的HIT的病例报告1.JHirshChest2008;133;71S-105S磺达肝癸钠不易产生HITSlide30磺达肝癸钠，与肝素不同HIT风险极低（如有），不需监测血小板Bush,etal.Archives,2002,137:221-2222001年以来共治疗380万患者磺达肝癸钠发生HIT的风险接近于0已有越来越多的磺达肝癸钠成功治疗HITT的病例报告Slide31比伐卢定比伐卢定是20个氨基酸的肽类药物，可以与游离或血栓中的凝血酶催化位点