磷结合剂的作用机制与临床获益

磷结合剂的作用机制与临床获益SACN.SEC.15.08.1539内容概览•磷结合剂是CKD患者控制血磷的选择之一•不同种类的磷结合剂具有不同的特性•司维拉姆独特作用机制给患者带来获益研究发现，首次血透后90天内使用磷结合剂可显著降低死亡风险达25%IsakovaT,etal.JAmSocNephrol.2009;20(2):388-396.一项前瞻性研究纳入10044例新血液透析患者，利用Cox比例风险分析对比使用磷结合剂或不使用对1年死亡率的影响。通过倾向性校正，将患者分为透析后90天内服用磷结合剂组和未服用磷结合剂组（两组N=3186），结果发现，首次血透后90天内接受磷结合剂治疗的患者死亡风险显著下降25%（HR=0.75，P0.0001）各大指南提出了血磷的治疗目标范围CKD分期血磷CKD5D期1.13-1.78mmol/L(3.5-5.5mg/dL)CKD分期血磷CKD5D期尽量接近正常范围1.NationalKidneyF.AmJKidneyDis.Oct2003;42(4Suppl3):S1-201.2.KidneyDisease:ImprovingGlobalOutcomesCKDMBDWG.KidneyIntSuppl.2009(113):S1-130.3.中华肾脏病学会。慢性肾脏病矿物质与骨异常诊治指导。2013。CKD分期血磷CKD5D期1.13-1.78mmol/L(3.5-5.5mg/dL)血磷正常范围：0.87-1.45mmol/L(2.5-4.5mg/dL)严格控制饮食，摄入低磷食物充分透析使用磷结合剂1.KidneyDisease:ImprovingGlobalOutcomesCKDMBDWG.KidneyIntSuppl.2009(113):S1-130.2.NationalKidneyF.AmJKidneyDis.Oct2003;42(4Suppl3):S1-201.3.中华肾脏病学会。慢性肾脏病矿物质与骨异常诊治指导。2013。指南推荐通过3D原则进行综合磷管理，磷结合剂的使用是重要环节KDOQI、KDIGO和中国CSN指南均推荐磷管理重要的三种途径优点缺点碳酸钙有效；随时可用。潜在的高钙血症相关风险，包括骨外钙化和PTH抑制；存在消化道不良反应。醋酸钙有效的磷酸盐结合，相比于碳酸钙更有增强磷酸盐结合潜力，减少对钙的吸收。潜在的高钙血症相关风险，包括骨外钙化和PTH抑制；消化道不良反应。碳酸司维拉姆有效降磷；不含钙/金属；不被吸收；与盐酸司维拉姆有相似的作用；可改善酸碱平衡。费用高；出现低钙血症时需补充钙剂；胃肠道不良反应盐酸司维拉姆有效降磷；不含钙/金属；不被吸收；一些研究发现较含钙制剂，有减轻冠状动脉或主动脉钙化的作用；降低血浆LDL-C水平。费用高；可能降低碳酸氢盐水平；出现低钙血症时需补充钙剂；胃肠道不良反应。碳酸镧有效降磷；不含钙；咀嚼服用。小样本的临床研究显示，较含钙制剂有减轻主动脉钙化的作用。费用高；胃肠道不良反应。胃肠道有极微量的吸收（目前尚未发现因镧吸收所致的严重不良反应。）中华医学会肾脏病学会指南：常用磷结合剂对比发现，司维拉姆可能存在更多优势中华肾脏病学会。慢性肾脏病矿物质与骨异常诊治指导。2013。内容概览•磷结合剂是CKD患者控制血磷的选择之一•不同种类的磷结合剂具有不同的特性–作用机制–药效–毒理–用法•司维拉姆独特作用机制给患者带来获益金属离子与食物中的磷酸盐结合形成不溶性的复合物以抑制磷酸盐的吸收，从而降低体内血清磷酸盐的水平1,2含钙/金属结合剂:金属离子+PO43-→不溶性磷酸盐沉淀（s）1.YanamadalaV.WaterEnvironRes.Nov-Dec2005;77(7):3003-3012.2.FOSRENOL.lanthanumcarbonatehydrate.PRODUCTMONOGRAPH.2010.含钙/金属磷结合剂作用机理司维拉姆是一类典型的螯合剂螯合剂通常为结合树脂，以交联聚合体的形式存在，拥有多个活性基团；通过控制螯合剂颗粒大小来控制其不被人体吸收CharmotD.CurrPharmDes.2012;18(10):1434-45.LiuS,MaheshwariR,KiickKL.Macromolecules.2009Jan13;42(1):3-13.碳酸司维拉姆是一种高度交联的聚合物OH+H3NHCO3-abcm+H3NNHNH碳酸司维拉姆中国产品说明书，赛诺菲，2013。a,b=伯胺基团数（a+b=9）c=交联基团数（c=1）m=很大的数目，表示延伸的聚合物网状结构CH2CHCH3n与聚丙烯的结构组成完成不同聚丙烯的基本构成单位碳酸司维拉姆是一种离子交换树脂，结构重复单元为复杂的化合物（丙烯胺-共-N,N’-二烯丙基-1,3-二氨基-2-羟基丙烷）。其结构内含有可交换离子的功能基团。聚丙烯是一种半结晶的塑料，结构重复单元由三个碳原子组成，结构中无功能性基团。司维拉姆在肠道内通过离子交换和氢键结合磷酸根碳酸司维拉姆是一种不会被人体吸收的交联聚合体，不含任何金属1。40%为胺基，这些胺根会在肠道内部分质子化2，并通过离子交换和氢键与磷酸分子结合1司维拉姆酸度系数（pKa）高，质子化完全，即使pH=8.0的情况下，75%的胺基完全质子化3图示以盐酸司维拉姆为例，若为碳酸司维拉姆，则脱落重碳酸根实现离子交换胺基可在小肠内质子化而带正电荷,通过离子交换和氢键与小肠中的磷酸根结合1.碳酸司维拉姆中国产品说明书，赛诺菲，2013。2.GrinfeldJ,InabaA,HutchisonAJ.OpenAccessJUrol.2010Sep2;2:161-170.3.BraunlinW,ZhorovE,GuoA,etal.KidneyInt.2002Aug;62(2):611-9.由于胆汁酸带负电，司维拉姆还可吸附胆汁酸BrezinaB,QunibiWY,NolanCR.KidneyIntSuppl.2004Sep;(90):S39-45.体外实验和动物试验显示司维拉姆有结合胆汁酸的作用。由于胺基可在小肠内质子化而带正电荷,因此司维拉姆通过离子交换结合胆汁酸。碳酸司维拉姆相较于盐酸司维拉姆的改进•盐酸司维拉姆结合重碳酸根时产生一分子盐酸，可能加重透析患者酸中毒情况；•碳酸司维拉姆以碳酸根代替氯离子作为缓冲离子避免了该现象的发生GrinfeldJ,etal.OpenAccessJUrol.2010Sep2;2:161-170.碳酸司维拉姆OH+H3NHCO3-abcm+H3NNHNHOH+H3NCl3-abcm+H3NNHNH盐酸司维拉姆两者活性基团生物等效以碳酸根代替氯离子作为缓冲离子1998年至今2009年至今a,b=伯胺基团数（a+b=9）c=交联基团数（c=1）m=很大的数目，表示延伸的聚合物网状结构内容概览•磷结合剂是CKD患者控制血磷的选择之一•不同种类的磷结合剂具有不同的特性–作用机制–药效–毒理–用法•司维拉姆独特作用机制给患者带来获益体外磷结合力（%）pH3pH5pH7碳酸镧97.5%97.1%66.6%氢氧化铝86.8%95.2%68.0%碳酸钙0.0%91.9%6.2%醋酸钙0.0%92.6%99.9%磷结合发生在小肠1，小肠pH偏中性（6-7.4）2；体外研究显示，碳酸镧的磷结合力与铝类似，最佳作用pH为3-53,4；含钙磷结合剂在强酸环境下无法有效结合磷酸5；其中碳酸钙在小肠pH环境下几乎失去磷结合能力51.RossEA,ScottWE3rd,OdukaleAA,etal.JPharmSci.2007Aug;96(8):2154-60.2.FallingborgJ.DanMedBull.1999Jun;46(3):183-96.3.黄新忠。国际泌尿系统杂志2006年3月第26卷第2期。4.DammentSJ.RenFail.2011;33(2):217-24.5.C.Ponticelli,etal.Nephrol.Dial.Transplant.2003;18(suppl4):677-687.碳酸钙、碳酸镧在小肠中未达到最佳磷结合效力司维拉姆在小肠生理环境中的磷结合力达到最高•磷吸收主要在小肠1，体外研究显示2，pH=7.0的环境下司维拉姆磷结合力5.8mmol/g。1.RossEA,ScottWE3rd,OdukaleAA,etal.JPharmSci.2007Aug;96(8):2154-60.2.MazzeoJR,PetersRM,HanusMR,etal.JPharmBiomedAnal.1999May;19(6):911-5.3.s.RANDYHOLMES-FARLEY,etal.UREAPPL.CHEM.,1999.A36(7&8),pp.1085-1091一项研究3体外评估盐酸司维拉姆的磷结合能力。研究发现司维拉姆在pH7时的磷结合力最高。体外研究显示，司维拉姆结合磷作用迅速在胃肠道中，司维拉姆会膨胀至原本体积的6-8倍，打开其内部空间，以便于磷的结合1。30s司维拉姆结合磷的作用迅速2一项研究体外评估盐酸司维拉姆的磷结合能力。将0.2g司维拉姆加至pH7.1，含24mM磷的溶液中测定磷结合时间。1.D.P.Rosenbaum,etal.NephrolDialTransplant.1997.12:961-964.2.s.RANDYHOLMES-FARLEY,etal.UREAPPL.CHEM.,1999.A36(7&8),pp.1085-1091.内容概览•磷结合剂是CKD患者控制血磷的选择之一•不同种类的磷结合剂具有不同的特性–作用机制–药效–毒理–用法•司维拉姆独特作用机制给患者带来获益研究表明，钙剂可被机体吸收，可能导致正钙平衡，提示软组织沉积HillKM,MartinBR,WastneyME,etal.KidneyInt.2013May;83(5):959-66.一项随机安慰剂对照交叉试验，3周的平衡期内，8例CKD3-4期患者（平均eGFR36ml/min）受到饮食控制，同时额外给予或者不给予碳酸钙（1500mg/日含钙量）。所有的粪便和尿液在平衡期的第2周和第3周时被收集，此外，在基线时和每周末采集患者空腹血样和尿样。钙动力学通过口服或注射45Ca进行确认。服用钙剂的患者的净钙吸收量显著高于安慰剂组（550mgvs.102mg/日）；骨形成（V0+）骨吸收（V0-），因此骨也处于正平衡状态（259mgvs.62mg/日），然而每日净钙吸收减去79mg/日汗液清除钙后，仍高于骨中净钙吸收，提示出现软组织沉积Va:钙吸收；Vf:内源性分泌；V0+:骨中钙沉积；V0-:骨吸收VBal:骨平衡；Vbal=V0+minusV0-:骨平衡=骨中钙沉积-骨吸收钙摄入量与钙化程度呈显著正相关1.GuerinAP,LondonGM,MarchaisSJ,etal.NephrolDialTransplant.2000;15(7):1014-1021.2.GoodmanWG,GoldinJ,KuizonBD,etal.NEnglJMed.2000;342(20):1478-1483.Guérin等人纳入120例12个月以上的无合并糖尿病的血透ESRD患者发现年龄、透析时间、和每日钙摄入量与钙化程度显著正相关，而血钙浓度和钙化进展之间并无显著相关性。Goodman等人纳入39例年轻透析患者，进行钙化检测，并对与钙化相关的临床因素进行探讨，也发现了相似的结论尿毒症状态可能增加镧吸收肝肾股骨尿Ad-CRF：腺嘌呤诱导的慢性肾衰Nx-CRF：5/6肾切除术模拟慢性肾衰镧的消除半衰期为53小时2；小鼠研究发现服用碳酸镧的尿毒症小鼠的组织蓄积和尿中浓度均显著高于服用碳酸镧的正常小鼠，但是血浆水平无显著差异；提示，1.血浆水平并不能预测组织中的浓度2.与含铝磷结合剂相似，尿毒症状态增加镧的吸收1.LacourB,etal.KidneyInt.2005Mar;67(3):1062-9.2.FOSRENOL®(