3.15 免疫疗法在皮肤科的应用

1免疫疗法在皮肤科的应用免疫疗法是调节机体免疫机能的疗法，包括免疫抑制和免疫增强。本文对本科最常用的免疫抑制剂[甲氨喋呤（MTX）、环磷酰胺（CTX）、环孢素（CSA）、硫唑嘌呤（AZP）；各种免疫增强剂和近年来新发展、合成的免疫抑制剂（他克莫司、匹美克莫司、霉酚酸酯、来氟米特）以及免疫系统的天然产物——免疫球蛋白作如下介绍。常用和新型的免疫抑制剂一、甲氨喋呤（methotrexate，MTX）1948年问世，1971年美国FDA正式批准治疗银屑病，1988年又批准治疗活动性类风湿性关节炎，以后又络续用于其他自身免疫介导的风湿性疾病。是皮肤科最常用的细胞毒性药物之一。临床应用：1，银屑病：用MTX有效率可达70%~80%，是目前治疗该病最有效的药物之一。对银屑病性关节炎特别有效，能使关节肿痛症状消失，发热、皮疹等好转（其疗效比金制剂、青霉胺、硫唑嘌呤等要好，且作用快）；对其他严重类型的银屑病包括银屑病性红皮病以及对其他治疗抵抗的寻常型银屑病也有效。晚近有资料表明，在对中重度慢性斑块状银屑病的治疗中，MTX与环孢素之间不存在疗效方面的显著差异。2，皮肌炎和多发性肌炎：本病主要可用糖皮质激素治疗，但一般用量较大，易反跳，故现主张在用糖皮质激素后1-2周再加用MTX作联合治疗，其近期疗效好，对改善肌力和肌酶谱下降幅度明显地优于单用糖皮质激素，且其疗效也比糖皮质激素和环磷酰胺或硫唑嘌呤联用满意。3，系统性红斑狼疮：MTX能控制SLE病人的关节炎、皮疹、发热、浆膜炎等症状，特别对糖皮质激素疗效差者，具有糖皮质激素助减作用。MTX主要用于轻、中型SLE的治疗，对重型狼疮肾炎、其疗效不如环磷酰胺（CTX），但对轻度内脏损害，如轻型狼疮肾炎（Ⅰ型、Ⅱ型），胸膜炎等，可用中等量糖皮质激素时加用MTX治疗。因MTX比CTX安全得多，而疗效又优于硫唑嘌呤，晚近用MTX鞘内注射（具体方法见后述）治疗狼疮脑病，可使脑脊液中药物浓度较高而达到较强疗效而避免全身毒副作用，总有效率＞90%；治疗顽固性亚急性皮肤型红斑狼疮（对抗疟药和糖皮质激素治疗抵抗者）也有良效。4，血管炎：有报道用MTX代替CTX治疗韦格纳肉芽肿病有79%达到缓解，故现已用MTX作为治疗韦格纳肉芽肿病部分或完全缓解后的维持治疗。5，成人Still病：本病用泼尼松治疗的显效率为70%~80%，而用MTX治疗疗效明确，不仅可控制发热、关节肿痛和皮疹，且可控制复发，MTX与糖皮质激素联用可减少后者的剂量直至停药，故MTX为治疗本病的最佳药物之一。6，类风湿性关节炎：MTX是本病首选的致缓解药，有良好的有效性和耐受性，可使晨僵、握力、关节功能显著改善。7，大疱性皮病：天疱疮、大疱性类天疱疮用糖皮质激素联合MTX治疗具有起效快，糖皮质激素用量小、皮疹全消时间短和安全性好的优点。但国外有人认为MTX对本病疗效差，会增加死亡率，故不推荐使用。8，湿疹：晚近报告对用外用治疗效果欠佳的老年湿疹患者改用小剂量MTX治疗可获良效。9，其他皮肤病：白塞病、干燥综合征、系统性硬皮病、皮肤T细胞淋巴瘤、毛发红糠疹、Reiter综合征、坏疽性脓皮病、急性痘疮样苔藓样糠疹、淋巴瘤样丘疹病、皮肤结节病、郎格罕斯组织细胞增生症等也可应用；对基底细胞上皮瘤、慢性良性家族性天疱疮、皮肤型结节性多动脉炎、慢性荨麻疹、成人线状IgA大疱性皮病、多发性角化棘皮瘤（局2注）也有一定的疗效。总之，目前一般认为，在常用的各种免疫抑制剂中，MTX应为首选药物，其原因为：疗效高、起效快，安全和价廉。作用机制：为一种抗叶酸代谢药，能与叶酸还原酶及二氢叶酸还原酶结合，使叶酸不能被还原成四氢叶酸，从而抑制了DNA、RNA及蛋白质的合成，阻止了细胞的分裂，但近发现用小剂量MTX治疗某些皮肤病（如银屑病）的有效机制不是二氢叶酸还原酶的竞争性抑制作用，而在体内增殖的被激活的淋巴样细胞才是MTX治疗的主要靶细胞；晚近还发现MTX能抑制IL-2的合成和抑制中性粒细胞的趋化性，减少OKT阳性树状突细胞及C5a诱导的皮肤炎症，故具有抑制免疫反应和抗炎的作用。用法和剂量：MTX可口服、肌注、静注和静滴，必要时可作鞘内注射。治疗皮肤科疾病时一般用量不大，其中治疗银屑病时可每周口服2.5~7.5mg/次，每12小时1次，在36小时内共服3次，以后用同样方法给药；作免疫抑制剂用时可每周口服10~15mg，于3日内分次连续服用或每日2~5mg，分2~3次服，7~14日为一疗程；肌注或静滴用10~50mg/次，每周1次，显效后减量为每月1次；治疗肿瘤时用0.1mg(kg.d)，一次口服；对红斑狼疮脑病尤其是有截瘫的病人可用MTX5-10mg和氟美松2mg作鞘内联合注射。不良反应和防治对策：①胃肠道反应：可通过调整剂量或改变给药途径等加以控制，一般无需停药。②肝脏毒性：小剂量MTX即可使肝酶上升，但停药后可恢复。当总量＞1500mg时，肝纤维化率为1/1000，故用药期应查肝功能，总量达到1500mg时需作肝活检，有肝炎、酗酒、肥胖、糖尿病者都是应用本药的危险因素。③骨髓抑制：小剂量冲击出现骨髓抑制者很少见，但敏感者或有肾功能不全时可出现，故对肾功能不全者应酌减剂量。④间质性肺炎：出现时加用糖皮质激素治疗，Shirok证实每周1次口服MTX10mg，24小时后再口服甲酰四氢叶酸5mg治疗一年，不良反应的发生率比对照组降低50%，而疗效无区别。故认为给予中等→大量MTX治疗时一定要同时强制性给予甲酰四氢叶酸或小剂量叶酸（1~3mg/d），它不会降低MTX的疗效，但可减少白细胞下降、肝纤维化、肺毒性等不良反应。，而作小剂量冲击时并不需常规用，因每周＜15mg的MTX不会增加感染率，也不增加癌症的发生率。⑤可导致畸胎和流产，FDA将其列为X类药，妊娠期和哺乳期禁用。一、环磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）也为本科应用最为广泛的免疫抑制剂之一，对一些顽固性病症可在较大程度上逆转或阻止病变的发展，对狼疮危象等具有挽救生命的作用。与糖皮质激素联用时，常可作为它的助减剂，其适应证与硫唑嘌呤相似，但较之更有效。临床应用：1，狼疮肾炎：CTX对严重的狼疮肾炎（包括Ⅲ型、Ⅳ型和Ⅴ型），有控制慢性病变、防止肾组织纤维化和稳定肾功能的作用，尤其是用冲击剂量时（常与中等剂量的糖皮质激素合用），效果更好，它是唯一已被证实具有逆转狼疮肾炎病理损害的药物。2，狼疮脑病：甲基泼尼松龙冲击治疗或CTX冲击治疗或甲基泼尼松龙和CTX序贯冲击是治疗本病的主要手段（但前者目前存在争议，有认为甲基泼尼松龙冲击是SLE脑病死亡的高危因素，可致中枢神经系统感染、静脉窦脓栓形成等）。3，韦格纳肉芽肿病：无论局限性或泛发性者应用免疫抑制剂CTX、MTX和AZP等都有很好的效果，其中以CTX最好，对本病也具有挽救生命的作用。4，天疱疮和大疱性类天疱疮：CTX和糖皮质激素联合治疗，具有起效快、安全性好，皮疹全消时间短和使糖皮质激素用量减小的优点。35，幼年型皮肌炎：糖皮质激素和CTX联合疗法常用于儿童皮肌炎，有增加疗效和减少糖皮质激素不良反应的作用，6，其他：皮肤T细胞淋巴瘤、霍奇金病、系统性硬皮病、难治性成人Still病、难治性盘状红斑狼疮和亚急性皮肤型红斑狼疮、白塞病、系统性坏死性血管炎、结节性多动脉炎、坏疽性脓皮病、硬化性粘液性水肿、粘液水肿性苔藓、郎格罕斯细胞组织细胞增生症、多中心网状组织细胞增生症、细胞吞噬性组织细胞性脂膜炎等。作用机制：CTX进入体内后经肝脏内存在的磷酰胺酶或磷酸酶水解变成活化作用型，活化后有两种作用，即细胞毒和免疫抑制作用，小剂量（50~100mg/d），主要抑制B淋巴细胞，中等剂量（300mg/d）抑制T淋巴细胞，大剂量（＞600~1000mg/d）则起细胞毒作用。CTX对淋巴细胞作用快，给药后6~8小时起作用，而对肿瘤组织作用较缓慢，但持久。用法和剂量：1，口服法：用量为1~3mg（kg.d），因该药胃肠道吸收不规则而影响疗效且不良反应多，故现已少用。2，静注法：用200mg/次静注，隔日1次，疗效较口服好。3，冲击法：用8~12mg/kg（首次为8mg/kg）加入10%葡萄糖水或生理盐水中静滴，每周1次或连用2次，每2周1次，也可用1000mg/次，每3~4周1次，冲击疗法比常规疗法奏效快，疗效最佳，不良反应明显地减少，不但膀胱炎（癌）几乎不会出现，而且冲击治疗所致的骨髓抑制也容易监测（一旦恒定了剂量和间隔时间，很少再会出现白细胞下降）且累积剂量比常规疗法低得多，值得推广应用。用CTX治疗自身免疫病（如系统性红斑狼疮）过去认为总量应不超过150mg/kg(6~8g)，但按这一规定，只有约不到半数的SLE病人可以达到疾病完全缓解，尤其是对Ⅳ型和Ⅴ型的狼疮肾炎，需要超过这个剂量才能控制疾病。因CTX最致命的不良反应是骨髓抑制和感染，这主要与单次剂量和冲击间隔期（剂量密度）有关，也与病人的体质和耐受性有关，而与累积计量无关。与累积计量有关的是肿瘤发生率增高和性腺损害，前者不应成为SLE的治疗障碍，因CTX积累剂量＞30~100g才会有致癌作用，而用CTX治疗SLE很少需要如此大的剂量，后者主要对女性生殖腺的抑制，这要视病情来权衡利弊，如狼疮肾炎活动性重，则需要舍去性腺功能，以挽救其肾功能和生命，如病人要求保护性腺功能，则应改用其他方法（如肾透析和肾移植及该用其他免疫抑制剂等）。不良反应及防治对策：1，感染：是最为严重的不良反应，故在应用CTX前因排除结核等潜在慢性感染，疗中如出现发热等感染症状，要用有效抗菌药物，并警惕真菌、病毒、寄生虫及条件致病菌感染，必要时静滴免疫球蛋白。2，骨髓抑制：与剂量有关。主要是粒细胞系统受抑制，当冲击治疗后3天左右开始下降，第7~14天降至最低点，21天可恢复至疗前水平。故如冲击治疗后14天时白细胞＜4×109/L，冲击治疗的间隔期应延长为3~4周；如粒细胞计数＜2×109/L，时需注射粒细胞集落刺激因子；如血小板＜20×109/L，或有出血现象，则需输注血小板。3，胃肠道反应：对呕吐现象严重者可用昂丹司琼或格拉司琼等止吐药治疗。4，膀胱毒性：是由于CTX代谢产物对膀胱移行上皮持续性刺激所致，近期可出现出血性膀胱炎，远期出现膀胱纤维化，少数可致膀胱癌。现用冲击疗法因作用时间短暂，故较少发生此种不良反应，预防的办法为在疗期嘱病人多饮水，勤排尿，治疗时间应在白天；对于应用CTX出现出血性膀胱炎的病人，在用药时可加用美司钠200mg，它可与4-OH-环磷酰胺和4-OH-异环磷酰胺结合，从而避免了膀胱炎的发生。5，脱发：：仅少数人出现明显脱发，多为暂时性，随着CTX减量或延长冲击治疗间歇期后，4头发会迅速再生长。6，性腺抑制：可使男性精子数量减少和功能降低，女性提前闭经，会严重影响病人的生活质量。但对重症SLE和韦格纳肉芽肿病等仍应使用，以挽救生命，而对病情相对较轻者，则可改用其他免疫抑制剂。7，远期的致癌作用：与累积剂量有关。主要是膀胱癌和血液系统肿瘤（尤其是淋巴瘤），常见于长期口服CTX的患者（如韦格纳肉芽肿病），因CTX累积量＜10g，无远期致癌作用；＞30g则危险性增加；＞100g则危险性大大增加，故在SLE用冲击疗法者不必担心此问题。8，美国FDA见其列为D类药，它引起先天畸形的风险约为2%，妊娠期和哺乳期禁用。三、硫唑嘌呤（azathioprine，AZP）系1959年人工合成，1962年首次应用于肾移植受者，上世纪70年代开始在本科应用，也为应用得最广泛的免疫抑制剂之一，治疗自身免疫病时，作为糖皮质激素的助减剂使用。临床应用：1，寻常型天疱疮：糖皮质激素和AZP合用可显著减少前者的用量，并提高疗效。由于AZP的作用要在4~6周后才出现，故开始治疗时应首先用糖皮质激素，以后再加用AZP。对于早期稳定期的寻常型和落叶型天疱疮，单用AZP50~250mg/d就可能有效，无明显抑制伤口愈合的作用。2，大疱性类天疱疮：用糖皮质激素——AZP联合疗法，可明显减少糖皮质激素的用量，甚至停用，对本病病情的控制，延长缓解期和避免糖皮质激素的不良反应方面