妊 娠 滋 养 细 胞 疾 病

妊娠滋养细胞疾病定义妊娠滋养细胞疾病（gestationaltrophoblasticdisease,GTD）是一组来源于胎盘滋养细胞的疾病。是滋养细胞的过度增生而引起。根据滋养细胞分化程度、绒毛间质的多少及生物学行为不同，可分为葡萄胎、侵蚀性葡萄胎、绒毛膜癌及胎盘部位滋养细胞肿瘤。几种疾病之间的联系胚胎足月妊娠流产宫外孕葡萄胎侵蚀性葡萄胎绒癌PSTT滋养细胞细胞的分化人类妊娠滋养细胞是由胚外层细胞（extra-embryoniccell）演化而来的，因出现于绒毛形成以前，故称之为绒毛前滋养细胞(previlloushoblast)。孕卵着床时，囊胚最外层与子宫内膜接触的一层扁平细胞演变为单核、立方形、细胞膜界线清楚的细胞滋养细胞（cytotrophoblast,CT）。着床后７～８天，着床部位的滋养细胞又分化出合体滋养细胞(syncytotrophoblast,ST)。滋养细胞细胞的分化合体细胞位于细胞滋养细胞与子宫蜕膜之间，相互融合失去细胞膜形成多核细胞团，并出现明显的空泡。随后空泡又扩展、融合成许多腔隙，腔隙之间的合体细胞排列成柱状结构，称之为合体细胞柱，形成绒毛的雏形。约在着床后１２天，细胞滋养细胞侵入合体细胞柱内并在柱的外侧末端与使体细胞一起形成滋养层的最外层，即滋养层壳。约在妊娠后2周，胚外中胚层长入合体滋养细胞柱内，合体滋养细胞柱演变成初级绒毛，合体滋养细胞柱之间的腔隙也演变成绒毛间隙。滋养细胞细胞的分化绒毛形成后，绒毛的结构分两个部分，内层为间质，外层为滋养层。外层又分为内层的细胞滋养细胞和外层的合体滋养细胞。位于绒毛表面的滋养细胞称绒毛滋养细胞，（villoustrophoblast），而位于其它部位的滋养细胞又称为绒毛滋养细胞（extravilloustrophoblast）。细胞滋养细胞为干细胞，具有增殖活性和分化能力。细胞滋养细胞的分化形式有两种，位于绒毛表面的细胞滋养细胞直接分化为合体滋养细胞。滋养细胞细胞的分化合体滋养细胞为成熟的细胞，能合成各种妊娠相关的激素，并在胎儿和母体间物质交换中起重要作用。随着妊娠的进展，细胞滋养细胞的增殖活性逐渐减弱，合体滋养细胞的数量相对增加。位于绒毛外的与胎盘床相连的锚定绒毛（anchoringvilli）部位的细胞滋养细胞则分化为中间型滋养细胞（intermediatetrophoblast,IT），并形成滋养细胞柱，中间型滋养细胞形成为单核、多形、胞浆丰富，起固定作用。部分中间型洋可离开滋养细胞柱，侵入子宫蜕膜间质。滋养细胞细胞的分化在正常妊娠时，滋养细胞对胚胎着床和胎儿发育起重要作用。与其作用相一致，滋养细胞具有增生活跃、侵袭和破坏母体组织及血管等特性。当滋养细胞增生和侵袭超过一定限度时便可形成各种滋养细胞疾病。其中葡萄胎形成与绒毛滋养细胞异常有关，绒癌与绒毛前滋养细胞异常有关，而胎盘部位滋养细胞肿瘤形成与绒毛外滋养细胞有关。葡萄胎葡萄胎也称水泡状胎块（hydatidiformmole）。葡萄胎是因妊娠后胎盘绒毛滋养细胞增生、间质水肿，而形成大小不等的水泡，水泡间借蒂相连成串，状如葡萄而得名。葡萄胎分为完全性葡萄胎及部分性葡萄胎。病因1．营养不良学说2．病毒学说3．内分泌失调学说4．孕卵缺损学说5．种族因素6．细胞遗传异常学说7．免疫学说病理1．完全性葡萄胎的镜下特点：①滋养细胞增生；②绒毛间质水肿；③间质内血管消失。葡萄胎的增生分轻、中、重三级：轻度增生指滋养细胞2层；中度增生指明滋养细胞20层伴分化不良；重度增生是指整个绒毛层，分化不良，核分裂易见。一般认为重度增生恶变可能性较大。2．部分性葡萄胎：仅部分绒毛变为水泡，常合并有胚胎及胎儿，胎儿大多已死亡，极少数有足月活婴，但常伴有发育迟缓或多发性畸形。镜下仅见部分绒毛水肿，轮廓不规则，滋养细胞轻度增生，且常局限于使体滋养细胞，间质内可见胎源性血管。临床表现1．停经后阴道流血2．子宫异常增大3．腹痛4．妊娠呕吐5．妊娠高血压综合征6．卵巢黄素囊肿7．甲状腺功能亢进征象诊断1．绒毛膜促性腺激素（HCG）测定正常妊娠时孕10周时达高峰，以后逐渐下降。葡萄胎时由于绒毛高度增生，产生大量HCG，其值通常高于正常妊娠值，且在12周以后不但不下降，反而持续上升。临床上常采用酶联免疫吸附试验测尿液或放射免疫测定血液内的β-HCG，葡萄胎时血液β-HCG在100KU/L以上，常超过1000KIU/L，且持续不降。2．超声检查正常妊娠孕5周时可显示妊娠囊，６-7周时可见胎血管搏动；葡萄胎可见宫腔内充满弥漫分布的光点，和小囊样无回声区，呈雪花状或峰窝状。子宫内无妊娠囊及胎儿结构、胎心搏动。常可测得一侧或两侧卵巢囊肿，多房、囊壁薄，内见分隔。彩色多普勒超声检查可见子中动脉血流丰富，但子宫肌层内无血流或仅稀疏“星点状”血流信号。3．多普勒胎心测定葡萄胎时仅能听到子宫血流杂音，无胎心音。鉴别诊断１．流产２．双胎妊娠３．羊水过多自然转归完全可以性葡萄胎具有局侵蚀和远处转移的潜在危险。完全可以性葡萄胎恶变率在我国为14.5%。在葡萄胎排出后子宫局部侵蚀为15%，远处转移为4%。葡萄胎排出后HCG的消退情况对预测葡萄胎的转归具有重要意义。正常情况下葡萄胎排出后，血清HCG稳定下降，首次下降至正常的平均时间大约为9周，最长不超过14周。葡萄胎完全排出后3个月，HCG持续阳性为持续性葡萄胎(persistentmole)，出称为持续性滋养细胞疾病。部分性葡萄胎恶变甚少，约4%的病例发展为持续性滋养细胞疾病。葡萄胎发生恶变的高危因素①HCG100，000iu/l；②子宫明显大于停经月份；③黄素囊肿直径大于6cm；④年龄大于40岁（40岁恶变率达37%，50岁高达56%）；⑤重复葡萄胎（恶变率增加3～4倍）。处理1．清宫葡萄胎一经确诊，及时清宫，要点：吸管要粗（8号以上），宫口扩张要足够，宫缩剂必须在宫吕充分发挥扩张后使用，防止发生肺栓塞，大于12周者一周后再次刮宫，取新鲜组织送病理检查。2．卵巢黄素囊肿的处理一般无需处理。并发扭转时可在B超下或经腹腔镜行穿刺术，使其自行复位，除非有坏死迹象则行卵巢切除术。预防性化疗争议颇多，但一般认为高危病例宜预防性化疗，化疗指征：①年龄40岁；②葡萄胎排出后β-HCG异常升高（100KIU/L）；③葡萄肥清除后HCG下降缓慢、持续不降或始终处于高值；④子宫明显增大；⑤黄素囊肿直径大于6厘米；⑥第二次刮宫时仍有滋养细胞高度增生；⑦无条件随访者。一般采用单一药物化疗，常用药物为MTX、5-FU、放线菌素-D。4．子宫切除指征：年龄大于40岁、有高危因素、无生育要求者。对于子宫小于14周的可直接切除子宫大于14周者先吸宫，再行子宫切除。一般行全子宫切除术，保留双侧卵巢。由于单纯切除子宫只能去除葡萄胎侵入子宫肌层的危险，而不能预防子宫外的转移，所以子宫切除不是治疗葡萄胎的常规方法，而且手术后一定要定期随访。随访葡萄胎的随访严格来讲是正确处理的重要组成部分。通过定期随访，可早期发现滋养细胞肿瘤并及时治疗。随访内容：①HCG定量测定，葡萄胎清除后每周一次，直至连续三次正常。然后每月一次，持续至少半年。此后每半年一次，共随访二年。②随访月经恢复情况，月经周期是否规律，有无异常出血情况，有无咳嗽、咯血等转移症状。③定期作妇科检查、B超，必要时摄X线胸片。葡萄胎后应避孕一年，可采用避孕套或口服避孕药。妊娠后早期作B超和HCG测定，以明确是否为正常妊娠，分娩后也需随访，直至HCG正常。滋养细胞肿瘤滋养细胞肿瘤60%继发于葡萄胎，30%继发于流产，10%继发于足月妊娠或异位妊娠。滋养细胞细胞肿瘤包括侵蚀性葡萄胎、绒毛膜上皮癌、胎盘部位滋养细胞肿瘤。先行妊娠至绒癌发病在３个月以内的占44%，一年以内占67.2%，一年及一年以上者为32.8%。继发于葡萄胎的绒癌大多在一年以上发病。侵蚀性葡萄胎侵蚀性葡萄胎（invasivemole）是指葡萄组织侵入子宫肌层引起组织破坏，并发子宫外转移。具有恶性肿瘤行为，以往称为恶性葡萄胎、破坏性绒毛膜瘤，现国际上通用侵蚀性葡萄胎。侵蚀性葡萄胎恶性程度通常不高，多数仅造成局部侵蚀，少数并发远处转移，预后较好。侵蚀性葡萄胎多继发于葡萄胎后，但出有报道在葡萄胎排出前已有滋养细胞侵蚀子宫肌层或远处转移，上述情况常发生在未及时清宫的晚期葡萄胎。侵蚀性葡萄胎的绒毛或侵入子宫肌层或血管，甚至穿透子宫壁，并扩展至阔韧带或腹腔，出可随血流转移至肺、阴道等处。绒毛膜上皮癌绒毛膜癌(choriocarcinoma)是一种高度恶性肿瘤，早期即可通过血行转移至全身，破坏组织、器官，引起出血坏死，60年代死亡率高达90%，目前死亡率为20～30%。大部分继发于正常妊娠或异常妊娠之后，极少数为原发性绒癌。约50%发生于葡萄胎之后，25%发生在流产之后，22.5%发生在足月妊娠后，2.5%发生在异位妊娠后。病理侵蚀葡萄胎大体检查可见子宫壁内有大小不等、深浅不一的水泡状组织，及血块。有时宫腔内原发灶已消失。病庄靠近浆膜层时子宫表面呈紫蓝色。镜检时有绒毛结构，滋养细胞过度增生或不典型增生，程度不等，并具有过度的侵蚀能力。组织学分成三种类型。Ⅰ型：肉眼见大量水泡，形态上极似葡萄胎，但已侵入子宫肌层或血窦，很少出血坏死；Ⅱ型：肉眼见少量或中等量水泡，组织工作有出血坏死，滋养细胞中等增生，部分细胞分化不良；Ⅲ型：肿瘤几乎全部为坏死组织与血块，肉眼仔细检查才能找到少量小水泡，个别仅在显微镜镜下才能找到肿大的绒毛，滋养细胞高度增生并分化不良，形态极似绒癌。预后较差。绒癌绝大多数绒癌原发于子宫，但也有未发现子宫内原发病灶而出现转移症状者，这部分病人的可能性原发于输卵管、宫颈、阔违带等部位。肿瘤可在子宫形成单个或多个结节，直径0.5～１０cm不等，形态不定，与周围组织分界清，质地软而脆，海绵状，暗红色，常伴出血坏死，可侵犯宫壁，突入宫腔中突出于浆膜层。镜下特点为细胞滋养细胞和合体滋养细胞不形成绒毛或水泡状结构，成片高度增生，排列紊乱，并广泛侵犯子宫肌层和破坏血管，造成出血坏死。肿瘤中既没有间质细胞，又没有固定的血管，只见增生的滋养细胞和使体细胞侵犯子宫肌层及血管。两种细胞的比例不一，排列紊乱，伴大量出血坏死，以致癌灶中央找不到肿瘤细胞，找不到绒毛结构。临床表现无转移的滋养细胞肿瘤多数继发于葡萄胎。转移性滋养细胞肿瘤可以同时出现原发灶和继发灶症状，但也有原发灶消失而转移灶发展，仅表现为转移症状的。原发灶症状1．阴道流血在葡萄胎排空后有持续或间断性阴道流血，量可多可少。是子宫病灶侵犯血管或阴道转移结节破溃出血所致。表现为产后、流产后或葡萄胎后出现不规则阴道流血，有时表现为闭经，或闭经后出血，出血量可多可少。２．子宫复旧不良或不均匀性增大一般葡萄胎排出后4～6周子宫恢复正常大小，但侵蚀性葡萄胎病人子宫复旧延迟，妇检时子宫增大，质地柔软，有时受子宫肌层内病灶影响，子宫呈不均匀性增大。原发灶症状3．卵巢黄素囊肿由于滋养细胞持续分泌HCG，刺激卵巢，使卵巢黄素囊肿持续存在。4．腹痛一般无腹痛，仅仅在病灶穿透子中浆膜层或侵蚀血管，引起腹腔内大出血时发生急腹痛或黄素囊肿扭转破裂时发生急腹痛。因肿瘤侵犯子宫壁及子宫腔积血、感染引起下腹胀痛，出可因腹腔内大出血引起急腹痛。5．假孕症状假孕症状HCG的作用及雌、孕激素的作用，使乳房增大，乳头及乳晕着色，甚至有乳汁分泌。阴道、宫颈着色。转移灶表现1.肺转移80%,胸痛、咳嗽、咯血及呼吸困难。偶尔肺栓塞。转移灶接近胸膜时可有胸痛，甚至血胸。少数病人可因肺动脉滋养细胞瘤栓形成，造成急性肺梗塞，出现肺动脉高压、急性呼衰。２．阴道转移30%,常位于阴道前壁，呈紫蓝色结节，破溃后大出血。经宫旁静脉逆行转移至阴道，转移灶常位于阴道前壁呈紫蓝色，破溃时引起不规则出血或大出血３．肝转移10%,表现为上腹部或肝区疼痛，肿瘤穿破包膜可引起腹腔内大出血、休克死亡。４．脑转移10%,预后凶险瘤栓期——脑瘤期——