精华精华-肺腺癌病理与影像2011

肺腺癌的病理、影像与鉴别复旦大学附属华东医院张国桢肺腺癌病理分类最新标准（2011）国际肺癌研究学会（IASLC）美国胸科学会（ATS）欧洲呼吸学会（ERS)2011年在“胸部肿瘤学杂志”（J.ThoracOncol）公布关于肺腺癌的国际多学科分类新标准。在新标准中不再使用细支气管肺泡癌（bronchioloalveolarcarcinoma，BAC）和混合型肺腺癌的名称，而代之以原位腺癌（AIS）和微浸润腺癌（MIA）的命名。AIS=adenocarcinomainsituMIA=microinfiltrationinadenocarcinoma肺腺癌病理新分类浸润前病变不典型腺瘤样增生（AAH）癌前病变原位腺癌（≤3cm,原BAC）非恶性非黏液型黏液型黏液/非黏液混合型微浸润腺癌（MIA）（≤3cm,鳞屑生长方式，浸润≤5mm）非黏液型黏液型黏液/非黏液混合型浸润性腺癌（鳞屑生长方式，浸润＞5mm，原非黏液型BAC）腺泡样乳头状微乳头状以实性生长方式为主，伴黏蛋白的产生浸润性腺癌变异型浸润性黏液型腺癌（原黏液型BAC）胶样型胎儿型肠型腺癌临床影像病理IHC分类CTPETAIS=BAC占肺癌20%女1/262%不吸烟。黏液痰。孤立或多发SPN大多数BAC低代谢生常缓慢，单纯型不累及非黏液型TTF-1/CK7（+)由GGO渐有实变少数病例可有升高基质（stromal）继而可有CK20(-);黏液型TTF-1(±)血管及胸膜受累CK20,CKX-2（±)占肺癌30%,60%周围型结节可有周围型结节及胸膜伴有毛刺的界限明确的肿块85%TTF-1/CK7（+)NSCLC多数不吸增强，分叶，毛刺，均有高代谢表现可有胸膜皱缩，通常中央CK20（-）腺癌烟。症状依大小、还可有胸膜及斜裂有瘢痕，组织类型有腺泡MUC-1（+）位置而定。牵拉。乳头，混合型后者可含KRAS，EGFR，AJK（±)有BAC成分TTF-1核染（+）占肺癌20%,其中中央型周围型均有。周围空洞结节灰褐色的实性肿块，中央有TTF-1/CK7/CK20（-）鳞癌30%NSCLC，1/3肺，纵隔有转移有明显高代谢表现坏死性空洞。组织学有清晰CK5，6（+）大多数吸烟。10%有厚壁空洞，的细胞间桥和角化珠形成CKAE1，3（+）症状与COPD相关洞内壁可有癌结节P63（+）大细胞癌占肺癌5%，吸烟周围型大肿块，边缘周围巨大结节巨大肿块，边缘光整，周围TTF-1（+）-50%其中10%NSCLC，光整，生长快，早转移，有明显高代谢表现坏死，空洞少见。Pan-cytokeratins（+）包括症状咳嗽，体重34Be12，神经内分泌m（-）小细胞癌占肺癌20%，吸烟小病灶大转移：周围结节有肿块常有坏死，纵隔周围TTF-1（+）Ki-672/3发现时即有瘤旁纵隔，肺门明显高代谢表现组织结构常可有转移，镜下CK（Epithelialmarker）+压迫症状：SVCS包绕大血管，气管小圆细胞CD56（神经内分泌m）+类癌占肺癌2%，45-55气管/支气管内病灶病灶可有不同程度典型类癌（TC）核分裂数TTF-1（+）Ki-67低增殖率岁，多不吸烟，可有明显增强FDG的摄取＜2个/sqmm无坏死CK（+）多无症状不典型类癌（AC）核分裂数神经内分泌标记物CD56，2-10个/sqmm有坏死NSE，Synaptophysin（+）转移瘤来自原发的乳腺，单发或多发的边缘光滑FDG摄取值取决于转移瘤的组织学类型与原发TTF-1（-）甲状腺肿瘤除外结肠，肾，头颈部的圆形病灶，GGO（±)原发恶性肿瘤性肿瘤是一致的或类似的。与原性肿瘤一致或类似的肿瘤，多为多发灶也可沿淋巴系播散如平滑肌肉瘤是高代谢的•肺原位腺癌（AIS）即细支气管肺泡癌（bronchioloalveolarcarcinoma，BAC）佔原发性肺癌的4～6.5%•AIS常发生于40～70岁，仅1/4～1/2病人吸烟•50%AIS偶发现于无症状病人，或干咳、泡沫痰、胸痛、体重•大多数AIS是单发结节(singlenodule)43%（7y生存率100%）混合性结节(consolidationnodule)30%（7y生存率60%）多发性结节(multiplenodule)27%在单发结节(singlenodule)中有：Pureground-glassnodule(pGGN，纯磨玻璃结节）—AISPart-solidnodule（部分实性结节）Sub-solidnodule（亚实性结节）MIASemi-solidnodule（半实性结节）focalsolidportion（实体性结节）IIApGGN+focal-solidnodule=混合性结节依据HansellDMetal.Fleischnersociety:glossaryoftermsforthoracicimaging.Radiology,2008,246(3):697-722提高对AIS认识的重要性1.目前教科书上对AIS的描述过于简单，而相关的专业书籍仅3本：韩一平、李强主编第二军医大学出版社2009年出版的“细支气管肺泡癌”及乔贵宾、曾伟生、钟文昭主编人民卫生出版社2009年出版的“细支气管肺泡癌”及广州1本。业务培训和会议又相对很少，使国内很多医生对此类疾病的认知能力和诊断水平较低。2.目前很多医生对AIS的临床-影像-病理等综合诊断的逻辑思维、诊断要点尚缺乏完整的认识。3.目前AIS在肺癌中的发生率逐年升高由上世纪80年代的5%上升到现在的24%。所以尽快提高临床医生的诊断水平至关重要。4.AIS的诊断和治疗常常存在极大的差异，而诊断错误和治疗不当是造成患者预后不良的主要原因。5.AIS的发生、发展是一个多基因参与、多步骤渐进的过程。从细支气管肺泡干细胞（bronchioalveolarstemcells，BASCs）到不典型腺瘤样增生（atypicaladenomatoushyperplasia，AAH），再到AIS腺癌，这一系列过程是在基因与微环境的调控下逐步启动的。6.细支气管肺泡干细胞（bronchioalveolarstemcells，BASCs）具有多分化能力，在体外BASCs可同时分化出肺泡细胞I型和II型与细支气管细胞。在外环境诱导及某些特定基因突变（如K-ras突变）的内外因素作用下，也极易发生转化，进而成为肿瘤干细胞（cancerstemcells）7.随着对AIS研究的不断深入，许多问题引人思考：为何AIS会表现出多种多样的影像学及形态学改变？为何表皮生长因子抑制剂（EGFR-TKI）对AIS的疗效会好于其它类型的肺癌？或许AIS将成为肺癌研究领域的钥匙，带领我们揭开肺癌发生及发展过程中的奥秘.BASCsAAHAISAdenocarcinoma由于在这个发生、发展过程中，不同阶段相互关联，相互交错，可导致BAC影像学与形态学的多样化。非吸烟者、非黏液型AIS的高EGFR突变率解释了为什么EGFR-TKI（Tarceva，特罗凯，厄洛替尼）对AIS的临床疗效会好于其他类型肺癌。而黏液型AIS无明显EGFR突变的结果也提示，临床中黏液型AIS对EGFR-TKI（Tarceva，特罗凯，厄洛替尼）的反应可能不佳。表皮生长因子受体（epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR)突变与AISEGFR是包含1186个氨基酸链的跨膜蛋白，属跨膜酪氨酸激酶（TK）受体erbB家族成员。EGFR基因位于7p12-14，由26个外显子组成。EGFR广泛分布于各种组织细胞中，以调节上皮细胞的生长和分化。EGFR高/过表达、扩增、突变活化可导致肺上皮细胞恶变。Ikeda报告26例CT上为GGO，Ø＜3cm的多灶型术后患者,共48个AAH,AIS和腺癌病灶,其EGFR突变率分别是AAH10%(1/10),AIS57%(16/28),腺癌90%(9/10),总突变率为54%(26/48)。研究也发现女性、不吸烟、亚洲人群、非黏液型AIS中有较高的EGFR突变率。因此用EGFR酪氨酸激酶抑制剂Gefitinib（吉非替尼即易瑞沙）和Erlotinib（厄洛替尼即特罗凯或Tarceva）治疗伴转移AIS-MIA患者，会有显著疗效。肺腺癌发展克隆演变过程AISMIAK-ras基因突变与AIS-MIAK-ras基因12密码子突变与EGFR基因突变是周围性肺癌发生、发展过程中非常重要的异常分子事件，具有特异性。但是在AIS中K-ras基因突变与EGFR基因突变基本不会同时出现，各具有独立的始动因素。有K-ras基因突变，而无明显EGFR突变者的黏液型AIS多为男性、吸烟的非东亚人群，EGFR-TKI疗效差。有EGFR基因突变，而无明显K-ras突变者的非黏液型AIS-MIA多为女性、不吸烟的东亚人群，EGFR-TKI酪氨酸激酶抑制剂Gefitinib（吉非替尼即易瑞沙）和Erlotinib（厄洛替尼即特罗凯或Tarceva）治疗伴转移AIS-MIA患者，会有显著疗效。EGFR拷贝数增加是独立于3种演变模式以外，是促进非侵袭性AIS向侵袭性AIS发展的晚期事件。细支气管肺泡干细胞（BASCs）与BAC细支气管肺泡干细胞（bronchioalveolarstemcells，BASCs）位于细支气管和肺泡交界处，具有抵制细支气管和肺泡损伤、上皮自我更新和分化能力，可传代分化出I型（clara）和II型肺泡细胞与细支气管细胞。在细支气管和肺泡损伤修复和内环境稳定中起重要作用。在外环境诱导及某些特定基因突变（如K-ras突变）的内外因素作用下，也极易发生转化、扩增或增殖成为肿瘤干细胞（cancerstemcells）进而发展成AAH、AIS和腺癌。这样的转化取决于导致肺癌细胞形成的基因或基因组的突变（如EGFR突变、8q和17p杂合性的丢失使p53抑癌基因突变、K-ras前癌基因、HER-2即C-erbB-2或neu原癌基因突变）。IIAAISAIS-MIA病理、影像主要特征AIS-MIA是呼吸系统肿瘤当中诊断难度最大、存在争议最多的恶性肿瘤。国内外学者经过多年的研究，在发病原因和机制、病理分类、临床生物学特征及影像学诊断等诸多方面仍有很大的分歧。其主要特征包括（1）是唯一起源于肺泡上皮的与吸烟无很大相关性的肺腺癌；（2）临床生物学行为呈现发展缓慢的良性特征，临床表现可有可无；（3）病理学复杂多样，目前有多个亚型或特殊类型，但又是唯一不破坏肺泡结构的肿瘤；（4）影像学表现多种多样，可表现为磨玻璃影、大小结节、多发粟粒、囊腔空洞、肿块实变、肺炎样变或混合样变的病灶。肺原位腺癌（AIS）即细支气管肺泡癌（BAC）在WHO肺癌国际组织学分类（2004）中属于腺癌的第4型。第1型为混合型（mixed），第2型为腺泡型（acinar），第3型为乳头型（papillary）这已保留在2004年的WHO分类中，其中混合型是最常见的肺腺癌亚型。而BAC作为腺癌的一种特殊类型，起源于细支气管上皮和肺泡上皮，病理组织学上再分成非黏液性（non-mucinous）、黏液性（mucinous）、混合性（mixed）/不定性（indeterminate）多数AIS为非黏液性，黏液性占25%，混合性罕见。所有的AIS都必须显示呈单纯沿肺泡壁呈伏壁式生长，癌细胞密集排列，形态多样，可呈柱立方状、钉状、圆顶状，而无间质、血管或胸膜的侵袭，稱AIS。根据这一严格的标准，大多数以前含有AIS成分的肺腺癌，如今都应划归为MIA即微浸润性或浸润性腺癌。因此AIS-MIA的影像诊断分型也随此一全新的、更严格的病理标准分为：磨玻璃结节型、单灶型、混合型和多灶型（多发结节、实变、弥漫）4类．Noguchi＜2cm腺癌病理组织学分类1995A型：原位腺癌（AIS）即局限性肺泡癌（BAC）B型：AIS伴有灶性肺泡结构塌陷C型：AIS伴有弹性纤维重度增生、网状结构断裂D型：分化差的腺癌(MIA)E型：管状腺癌(IIA)F型：乳头状腺癌伴有侵袭性生长(IIA）A，B，C型=AIS亚型D，E，F型=腺癌亚型N