高分子水凝胶修复关节软骨损伤：安全与有效性评价

中国组织工程研究第18卷第34期2014–08–20出版ChineseJournalofTissueEngineeringResearchAugust20,2014Vol.18,No.34P.O.Box10002,Shenyang110180赵文，男，1968年生，四川省绵阳市人，汉族，华中科技大学同济医学院毕业，硕士，教授，主任医师，主要从事骨与关节损伤研究。通讯作者：赵文，解放军总医院(301医院)骨外科，北京市100853；北京航天总医院骨外科，北京市100076doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2014.34.023[]中图分类号:R318文献标识码:A文章编号:2095-4344(2014)34-05540-08稿件接受：2014-07-02ZhaoWen,Master,Professor,Chiefphysician,DepartmentofOrthopedicSurgery,theGeneralHospitalofChinesePLA(301Hospital),Beijing100853,China;DepartmentofOrthopedicSurgery,BeijingAerospaceGeneralHospital,Beijing100076,ChinaCorrespondingauthor:ZhaoWen,DepartmentofOrthopedicSurgery,theGeneralHospitalofChinesePLA(301Hospital),Beijing100853,China;DepartmentofOrthopedicSurgery,BeijingAerospaceGeneralHospital,Beijing100076,ChinaAccepted:2014-07-02高分子水凝胶修复关节软骨损伤：安全与有效性评价赵文1，2，刘玉英3，刘子豪4，王美4(1解放军总医院(301医院)骨外科，北京市100853；2北京航天总医院骨外科，北京市100076；3美国南卡罗来纳州医科大学细胞治疗和分子药理系，美国南卡罗来纳州，查理斯顿29403；4遵义医学院，贵州省遵义市563000)文章亮点：1此问题的已知信息：已有研究证实水凝胶在骨软骨组织修复工程中可作为一个具有研究前景的支架材料。2文章增加的新信息：阐述了几种天然高分子水凝胶材料的理化特性及生物学特性，以及改性方式。3临床应用的意义：随着对天然高分子水凝胶机械性能与生物功能的优化，其将从根本上减轻或治愈关节软骨的损伤及缺失或延缓关节退变，因而在关节软骨的再生及修复领域有着可观的应用前景。关键词：生物材料；软骨生物材料；天然聚合物；生物可降解聚合物；水凝胶；关节软骨；组织工程主题词：软骨，关节；水凝胶；组织工程基金资助：航天总院科技基金资助项目：高分子聚合水凝胶在骨组织工程中的应用摘要背景：高分子水凝胶与关节软骨的细胞外基质组成相似，可促进软骨细胞增殖、分化，形成软骨板，促进关节软骨的再生和修复。目的：阐述几种可降解天然高分子水凝胶及其在关节软骨修复组织工程中的最新研究进程及成果。方法：以“naturalpolymers，biodegradablepolymers，hydrogelscaffold，articularcartilage，regeneration；关节软骨，水凝胶，天然聚合物，组织工程”为检索词，应用计算机检索从1994年1月至2013年7月PubMed数据库、Springer数据库、Sciencedirect数据库、Ovid数据库及CNKI数据库发表的天然高分子水凝胶材料相关文献。结果与结论：天然高分子水凝胶材料包括蛋白质类(胶原蛋白、明胶)及多糖类(壳聚糖、透明质酸)等。改性后天然高分子水凝胶不但具备关节软骨再生的理化特性，而且具有良好的生物特性，即组织相容性、低免疫原性、低细胞毒性、自身可降解性，同时可促进细胞黏附、增殖与分化，具备推动新组织再生的能力，甚至能够作为药物、生长因子等的缓释载体，在关节软骨再生及修复领域有着可观的应用前景。赵文，刘玉英，刘子豪，王美.高分子水凝胶修复关节软骨损伤：安全与有效性评价[J].中国组织工程研究，2014，18(34):5540-5547.Degradablenaturalpolymerhydrogelsinarticularcartilagerepair:safetyandeffectivenessassessmentZhaoWen1,2,LiuYu-ying3,LiuZi-hao4,WangMei4(1DepartmentofOrthopedicSurgery,theGeneralHospitalofChinesePLA(301Hospital),Beijing100853,China;2DepartmentofOrthopedicSurgery,BeijingAerospaceGeneralHospital,Beijing100076,China;3DepartmentofCellandMolecularPharmacologyandExperimentalTherapeutics,MedicalUniversityofSouthCarolina,Charleston,SC,29425,USA;4ZunyiMedicalUniversity,Zunyi563000,GuizhouProvince,China)AbstractBACKGROUND:Polymerhydrogelscomposedofhighlyhydratedcrosslinkednetworkmimicthecompositesofthecartilageextracellularmatrixandareembeddedwitharticularchondrocytesnotonlytosupportchondrocytesgrowthbutalsotopromotechondrocytesproliferationanddivisionwhichwillinducethecartilageregenerationandrepair.OBJECTIVE:Toreviewseveralkindsofnaturalpolymerhydrogelsandtheirnewestprogressandachievements.METHODS:RelativeliteraturesfromJanuary1994toJuly2013wereclassifiedandanalyzedbysearchingthedatabasesthroughPubMed,Springer,SciencedirectandOviddatabasesusingthekeywordsof“naturalpolymers,biodegradablepolymers,hydrogelscaffold,articularcartilage,regeneration”.RESULTSANDCONCLUSION:Naturalproteins(collagen,gelatin)andpolysaccharides(chitosan,hyaluronicacid)arewidelyusedasnaturalpolymerhydrogels.Thenaturalpolymerhydrogelshavenotonlythephysicalcharactersbeneficialtoarticularcartilageregeneration,butalsotheimportantbiologicalparameters,suchasbiocompatibility,lowimmunologicalresponse,lowcytotoxicityanddegradation.Meanwhile,thepolymerhydrogelswithnaturalorigincanpromotecelladhesion,proliferationanddivision,andenhancetheregenerationofnewtissue.Moreover,theyalsocanserveascarrierstosustainthereleaseofdrugsandgrowthfactors.Allinall,naturalpolymerhydrogelshaveapotentialapplicationinarticularcartilageregenerationandrepair.赵文，等.高分子水凝胶修复关节软骨损伤：安全与有效性评价ISSN2095-4344CN21-1581/RCODEN:ZLKHAH5541:theScienceandTechnologyFundofBeijingAerospaceGeneralHospitalZhaoW,LiuYY,LiuZH,WangM.Degradablenaturalpolymerhydrogelsinarticularcartilagerepair:safetyandeffectivenessassessment.ZhongguoZuzhiGongchengYanjiu.2014;18(34):5540-5547.0引言Introduction关节软骨是滑膜关节中一个关键的结缔组织，在承受强大机械应力的同时为关节提供润滑，由软骨细胞及细胞外基质构成。关节软骨组织在疾病、创伤或自然退变损伤关节后，由于血运缺乏、细胞密度低等原因很难自愈。为了缓解疼痛、恢复关节正常生理功能常需行切除、修复受损软骨组织等手术治疗。尽管在临床中已有自体或异体组织细胞移植用于软骨修复或替换，但这两种方法有许多操作方面的局限性且临床治疗效果欠佳[1]。水凝胶在组织工程中作为一个具有研究前景的理想支架材料被用于关节软骨组织修复，支架内含软骨细胞[2-3]、生长因子[4]、相关基因及药物和生物基质[5-7]，希望被种植至病变部位，诱导原位细胞增殖、分化并形成软骨。天然壳聚糖支架与软骨细胞外基质的结构与功能有相似之处[8]。基础研究已证实，成熟软骨细胞外基质由水(70%)、可溶性胶原蛋白纤维的三维交联网及其他可溶性成分(如蛋白多糖及糖蛋白)组成，其中交联网状结构主要由Ⅱ型胶原组成，在关节运动中，它提供足够的机械强度以维持关节软骨的体积和形状。然而细胞外基质的机械强度不仅取决于胶原蛋白、蛋白多糖及其他蛋白等大分子本身，还有赖于这些大分子高度有序排列组合而成的支架结构。高分子水凝胶(交联聚合网含水量60%-90%)之所以能作为一种良好的支架材料应用于软骨组织工程研究中，不仅仅取决于它的化学结构，更重要的是它的组成成分、生物功能、可降解性、物理特性等几个重要特性，而且这些特性可以被反复重新设计及改造，因此优于普通水凝胶[9-10]。目前研究证实，天然可降解高分子水凝胶及其衍生物已可以成功将细胞植入其中，为细胞增殖及组织再生提供生长条件[11]。天然水凝胶的突出优点在于其分子结构与细胞外基质相似，低毒，低免疫原性，能提供利于细胞黏附、增殖、分化及分泌细胞外基质的良好条件，其自身可在人体内通过水解和细胞吞噬等途径自然降解、排出。但天然水凝胶缺乏足够的机械强度，使其在关节软骨修复应用中受到限制。对此，诸多研究者希望通过改变交联剂、交联方式等共聚合反应对胶体改性，提高天然水凝胶材料的强度及韧性[12-14]。文章阐述了几种可降解天然高分子水凝胶及其在关节软骨修复组织工程中的最新研究进程及成果，其中包括蛋白质类(胶原蛋白、明胶、丝蛋白)及多糖类(壳聚糖、透明质酸、藻酸盐、