FeNO测定及应用

呼出气一氧化氮（FeNO）在临床中的应用1NO—内源性调节分子合成由一系列酶调节—NO合成酶呼出气中的NO主要由支气管壁上皮细胞生成（过敏性）炎症性气道疾病往往伴随呼出气NO的增高，通常和嗜酸性炎症相关IFN-γNOiNOSSTAT-1(Homeostatic,sourceunknown)Corticosteroid-resistantmechanismSolublemediatorAsthmaHealthyNOiNOSSTAT-6IL-4/IL-13(Th2cells,mastcells,eosinophils)Corticosteroid-sensitivemechanismAirpollution(oxidativestress)NONOiNOSAP-1Mucus,AHRAllergenexposureEMD/000585/00FeNO是一种诊断和监测炎症性气道疾病的重要标志物一氧化氮由人体自身产生，炎症发生时升高–与嗜酸性粒细胞炎症相关•对FeNO研究的文献已超过3000篇•所有主要的制药公司在其呼吸道药物临床研究中进行FeNO检测•美国变态反应、哮喘和免疫学会(AAAAI)和过敏、哮喘和免疫学院(ACAAI)对ATS指南进行备案。欧洲呼吸协会(ERS)正在评估他们的指南和治疗方案。3JAllergyClinImmunol.2011Nov;128(5):927-34;美国胸科学会(ATS)指南推荐:推荐在嗜酸粒细胞性气道炎症诊断中使用FeNO推荐在可能因气道炎症而出现慢性呼吸道症状的个体中使用FeNO检测确定该个体对皮质类固醇治疗产生反应的可能性4低FeNO水平中度/增加的FeNO水平*高FeNO水平成人25ppb儿童20ppb成人25-50ppb儿童20-35ppb成人50ppb儿童35ppb不太可能是嗜酸性细胞炎症极可能是嗜酸性细胞炎症有症状的患者†不太可能对ICS治疗有反应；考虑其他原因‡有症状患者可能对ICS治疗有反应，检查过敏原暴露依据临床判断谨慎解释；考虑试用ICS治疗，并监测FeNO水平的变化美国胸科学会指南关于FeNO的解读：EMD/000585/00气道炎症疾病病理生理NHLBI.ExpertPanelReport3:GuidelinesfortheDiagnosisandManagementofAsthma.No.08-4051.2007.Availableat:临床症状环境和遗传因素气道炎症气道高反应性可逆性的气道阻塞(FeNO)(肺功能测定)气道炎症是多种呼吸道疾病的核心inflammation7哮喘COPD慢性咳嗽气道炎症疾病的评估症状病史肺功能炎症评估有创：•支气管粘膜活检•支气管肺泡灌洗无创：•诱导痰•激发试验•FeNO（直接的量化数据）FeNO测定-气道炎症的量化指标9炎症FeNO：直接量化嗜酸性细胞气道炎症FeNO的临床意义在气道炎症患者诊断中的作用鉴别诊断、处方参考在哮喘管理中的作用炎症评估（潜在炎症对气道的损伤）判断患者对ICS的反应性、有效性判断患者使用ICS的依从性预测哮喘的复发和恶化减少急性发作，更好的经济效价比10FeNO在气道炎症患者评估诊断中的作用鉴别诊断处方参考11初诊患者:(未经ICS治疗)FeNO可以鉴别炎症的类型FeNO低水平FeNO中水平*FeNO高水平成人(12岁)FeNO值25ppb25-50ppb50ppb儿童(12岁)FeNO值20ppb20-35ppb35ppb炎症类型非嗜酸性气道炎症谨慎解读嗜酸性气道炎症药物选择ICS治疗效果不佳不建议用ICS可试用ICS治疗建议使用ICS其它可考虑的因素•焦虑/过度换气•心脏病•COPD•GERD•非嗜酸性粒细胞哮喘•鼻窦炎•声带功能障碍•囊性纤维化•原发性纤毛运动障碍(FeNO5ppb)•过敏原暴露水平较高•感染也是症状恶化的原因之一•变态反应性哮喘•过敏原暴露水平较高•感染也是症状恶化的原因之一•混和性炎症表现的COPD•嗜酸性粒细胞支气管炎吸烟患者的FeNO水平偏低ATS指南2011FeNOHasaHighNegativePredictiveValueTaylorJBreathRes2012低FeNO值的疑似患者，最后被确诊为哮喘及对激素的反应性的可能性很低复诊患者：FeNO可以反映炎症是否得到控制FeNO低水平FeNO中水平FeNO高水平成人(12岁)FeNO值=25ppb25-50ppb=50ppb儿童(12岁)FeNO值=20ppb20-35ppb=35ppbES炎症评估炎症被控制有进行性炎症但轻微炎症未被控制有症状•对症状进行回顾并考虑其他诊断•ICS治疗不充分1检查依从性2检查吸入技术是否达到要求•考虑在ICS的基础上增加其他治疗，(如LABA，根据BTS指南也可为LTRA）•考虑增加ICS剂量•ICS治疗不充分1,检查依从性2,检查吸入技术是否达到要求•考虑增加ICS剂量•哮喘加重风险增加，尤其是患者已停用ICS的情况下•考虑激素耐药(罕见)无症状•患者顺应性良好，坚持治疗•考虑减量，或者如果当前ICS的剂量较低，可考虑彻底停药(4周后进行FeNO复查，如依然较低则可证实判断，复发可能性低)•如果FeNO随时间稳定，则不改变ICS的剂量•检查依从性•检查吸入技术是否未达要求•如果FeNO随时间稳定，则不改变ICS的剂量•检查依从性•检查吸入技术是否未达要求控制症状≠炎症被控制•哮喘管理指南目标：控制症状，防止肺功能损害15Fractionalexhalednitricoxideandforcedexpiratoryflowbetween25%and75%ofvitalcapacityinchildrenwithcontrolledasthma.JY.Yoon,etal.KoreanJPediatr.2012;55(9):330-336结果•6周后16治疗组较对照组能有更好的FeNO水平降低,同时肺功能的进一步改善•依据症状和正常FEV1来监测哮喘控制可能会导致治疗不够，因为持续的气道炎症并不一定表现出症状或者肺功能降低。•FeNO测定用来监测气道隐性炎症或许可以更好针对目标和监测抗炎治疗•无症状患者的FeNO水平增高和正发生哮喘的患者相似，以及相当部分的哮喘控制患者FeNO水平和未控制哮喘的患者相似，提示无症状患者也有活动的嗜酸粒细胞气道炎症以及哮喘控制可能被破坏•小气道的炎症和重建或许是疾病变得难以控制的一个强烈预测因子，增加哮喘恶化的危险和严重致命的哮喘17ClinicalaspectsofusingexhaledNOinasthmadiagnosisandmanagement.LudviksdottirD,etal.ClinRespirJ.2012Oct;6(4):193-207FeNO在哮喘管理中的作用•炎症评估,潜在炎症对气道的损伤•判断ICS的反应性、有效性•判断患者使用ICS的依从性•预测哮喘的复发和恶化•减少急性发作，更好的经济效价比随访患者成人(12岁)FeNO值上次50ppb=50ppb儿童(12岁)FeNO值35ppb=35ppbFeNO值较上次下降10ppb下降20%判断ICS治疗效果有效有效判断ICS是否有效：与上次FeNO测定值比较哮喘20•CourtesyofProf.J.deJongste,NLFeNOFEV1激素干预,FeNO和嗜酸性炎症有较好的相关性“比起肺功能，支气管扩张反应，峰流速变化，或者激发试验，FeNO显示可以更好预测对激素反应的可能性•Dweiketal.AmJRespirCritCareMed.2011;184(5):602-615.FeNO可以预测增加ICS治疗剂量对难治性哮喘患者是否获益PerezdeLlanoetal.,ERJ,2010BaselineFeNO(cutpoint,ppb)Sensitivity(%)Specificity(%)PPV(%)NPV(%)2090817892259085829230889188913578918684407094908145689490795043948568cut-off值30以下的病人,即便继续增加即便是口服激素的用量,病人对其反应的敏感度并不好FeNO在哮喘管理中的作用•炎症评估,潜在炎症对气道的损伤•判断ICS的反应性、有效性•判断患者使用ICS的依从性•预测哮喘的复发和恶化•减少急性发作,更好的经济效价比AmJRespirCritCareMedVol186,Iss.11,pp1102–1108,Dec1,2012依从性组非依从性组非依从性组有更高的FeNO值下降的空间结论AmJRespirCritCareMedVol186,Iss.11,pp1102–1108,Dec1,2012•在难治性哮喘病人中可以用FeNO指标来判断患者的ICS的依从性,•即便病人在紧遵医嘱的情况下,也可以使用FeNO值的变化而明确该病人对进一步增加药物干预的敏感性是否良好,•辨别出患者对药物的依从性有助于我们对病人进行个体化的治疗FeNO在哮喘管理中的作用•潜在炎症对气道的损伤•判断ICS的反应性,有效性•判断患者使用ICS的依从性•预测哮喘的复发和恶化•减少急性发作,更好的经济效价比随访患者成人(12岁)FeNO值上次50ppb=50ppb儿童(12岁)FeNO值35ppb=35ppbFeNO值的变化较上次升高10ppb升高20%炎症有活跃迹象：与上次FeNO测定值比较随访患者成人(12岁)FeNO值上次50ppb=50ppb儿童(12岁)FeNO值35ppb=35ppbFeNO值的变化较上次升高40%疾病可能失去控制：与上次FeNO测定值比较预测哮喘复发29FeNO在哮喘管理中的作用•潜在炎症对气道的损伤•判断ICS的反应性、有效性•判断患者使用ICS的依从性•预测哮喘的复发和恶化•减少急性发作,更好的经济效价比FeNO管理方法有效降低恶化率317550150Time,weeksExacerbations,nFiguresreprintedfromTheLancet,378,Powelletal,Managementofasthmainpregnancyguidedbymeasurementoffractionofexhalednitricoxide:adouble-blind,randomisedcontrolledtrial,983-990,Copyright2011,withpermissionfromElsevier.NNT,numberneededtotreat.Powelletal.Lancet.2011;378(9795):983-990.Controlgroup(n=109)FeNOgroup0510152025900800700600500VisitMeanICSdose,µg/dControlgroup(n=109)FeNOgroup(n=111)123456P=0.043•FeNO组恶化率为25%，对照组恶化率为41%(P=0.011)•NNT=6;每6个基于FeNO策略治疗的患者，有1名哮喘未恶化•与对照组(17%)相比，新生儿住院时间显著减少(8%;P=0.046)更少的激素吸入降低疾病的恶化纳库仑呼气分析仪o结果稳定，重复性好，有利于数据比对o无创o7岁以上一般都可正确使用o操作简便o计算机可记录操作结果，便于历史数据查询o配套软件可打印报告o稳定性：30ppb误差+_3ppb,=30ppb误差+_10%影响FeNO的因素+-•气道感染(鼻病毒)•过敏性鼻炎•过敏性疾病•富氮食物•支气管扩张剂•肺功能测定•囊性纤维化•纤毛运动障碍•肺动脉高压•支气管痉挛•运动•酒精•吸烟•ICS治疗测定前1小时避开影响因素总结-FeNO作为气道炎症的生物标记物在气道炎症