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1药品生产验证指南第一篇总则............................................................................................................................................................1第一章验证的由来及意义..............................................................................................................................1第一节引言..............................................................................................................................................1第二节验证的由来..................................................................................................................................2第三节术语、缩略语..............................................................................................................................2第四节验证的内涵..................................................................................................................................5第五节企业实施验证的原则要求..........................................................................................................5第二章项目设计建设中的验证......................................................................................................................6第一节将验证哲理融入设计..................................................................................................................6第二节重视项目建设中的清洁..............................................................................................................6第三节项目和验证的协调......................................................................................................................8第三章验证的分类及适用条件......................................................................................................................8第一节前验证......................................................................................................................................9第二节同步验证......................................................................................................................................9第三节回顾性验证................................................................................................................................10第四节再验证....................................................................................................................................10第四章验证的组织及实施............................................................................................................................11第一节验证职能机构及职能................................................................................................................11第二节前验证的一般步骤及要点........................................................................................................12第三节回顾性验证................................................................................................................................15第四节验证合格标准的确定................................................................................................................15第五节工艺验证及产品验证的相关性................................................................................................17第五章验证文件............................................................................................................................................17第一节验证文件的基本内容................................................................................................................17第二节回顾性验证文件........................................................................................................................21第一篇总则第一章验证的由来及意义第一节引言世界上第一个药品生产质量管理规范(GMP)1962年在美国诞生。GMP的理论在此后6年多时间中经受了考验，获得了发展，它在药品生产和质量保证中的积极作用逐渐被各国政府所接受。1969年世界卫生组织(WHO)GMP的公布标志着GMP的理论和实践从那时候起巳经从一国走向世界。在以后的20多年内，许多国家的政府为了维护消费者的利益和提高本国药品在国际市场的竞争力，根据药品生产和质量管理的特殊要求以及本国的国情，分别制订或修订了自己的GMP．我国于1988年3月17日公布了《药品生产质量管理规范》(此后简称《规范》)，1992年发布了修订版。国家药品监督管理局成立以后，从强化药品生产及质量管理出发，1999年6月公布了修订后的《药品生产质量管理规范》(1998年修订)。在长期的实践过程中，人们对药品生产及质量保证手段的认识逐步深化，GMP的内容不断更新。如果对这类规范的各个版本作一历史的回顾，可以看出两个倾向：一是规范的标准“国际化”，即国家的规范向国际性规范的标准靠拢或由其取代；二是“规范”朝着“治本”的方向深化，验证概念的形成和发展则是GMP朝着“治本”方向深化的一项瞩目成就。本章的目的是介绍验证的定义和概念，验证的由来，验证的范围及其意义，即它在药品生产和质量保证中的地位和作用。2第二节验证的由来同一切事物一样，GMP的理论和实践必然遵循“形成、发展和不断完善”的规则。世界上第一个GMP于1962年诞生在先进的工业国——美国。众所周知，验证是美国FDA对污染输液所致触目惊心的药难事件调查后采取的重要举措。要理解验证的内涵并切实做好药品生产验证工作，对验证由来的历史作一简要的回顾是十分有益的。——20世纪50至60年代，污染的输液曾导致过各种败血症病例的发生．——1970至1976年，爆发了一系列的败血症病例。1971年3月第一周内，美国7个州的8所医院发生丁150起败血症病例；一周后，败血症病例激增至350人；1971年3月27日止，总数达到405个病例。污染菌为欧文氏菌(Erwimzspp)或阴沟肠杆菌(Enter－obactercloacae)。1972年，英国德旺波特(Devonport)医院污染的葡萄糖输液导致6起败血症死亡病例。——1976年据美国会计总局(GeneralAccountingOffice)的统计：1965年7月1日至1975年11月10日期间，从市场撤回LVP(LargeVolumeParemteral，大容量注射剂)产品的事件超过600起，410名病人受到伤害，54人死亡；1972年至1986年的15年间，从市场撤回输液产品的事件高达700多起，其中1973年为225起。频频出现的败血症案例及民众的强烈呼声使美国政府受到了强大压力，以致FDA成立了特别工作组，对美国的输液生产厂着手进行全面的调查．考虑到输液污染的原因比较复杂，工作组除政府药品监管官员外，还特邀微生物专家及工程师参加。他们先从美国4个主要的输掖生产厂查起，之后将调查范围扩大到所有的输液厂及小容量注射剂生产厂。调查的内容涉及以下各个方面：①水系统：包括水源，水的预处理，纯化水及注射用水的生产及分配系统水系统，灭菌冷却水系统；②厂房及空调净化系统；③灭菌柜的设计、结构及运行管理；④产品的最终灭菌；⑤氮气、压缩空气的生产、分配及使用;⑥与产品质量相关的公用设备；⑦仪表、仪器及实验室管理;⑧注射剂生产作业及质量控制的全过程：调查经历了几年时间。调查的结果表明，与败血症案例相关的批并不是由于企业没做无菌检查或违反药事法规的条款将无菌检查不合格的批号投放了市场，而在于无菌检查本身的局限性、设备或系统设计建造的缺陷以及生产过程中的各种偏差及问题．FDA从调查的事实清楚地看出，输掖产品的污染与各种因素有关，如厂房、空调净化系统、水系统、生产设备、工艺等，关健在工艺过程．例如，调查中FDA发现箱