药学专业-GMP实务-GMP概论

GMP概论新发药业2什么是GMPGMP是英文GoodManufacturingPractice的缩写，GoodPracticeintheManufacturingandQualityControlofDrugs的简称，中文译为药品生产质量管理规范。GMP是在药品生产全过程实施质量管理，保证生产出优质药品的一整套系统、科学的管理规范，是药品生产和质量管理的基本准则。目前食品、化妆品、兽药等行业也在推行GMP。GMP是国际贸易药品质量签证体制（CertificationSchemeintheQualityofPharmaceuticalMovinginInternationalCommerce）不可分割的一部分，是世界药品市场的准入证。新发药业3GMP的由来与发展人类社会多次发生的药物灾难，促成了GMP的诞生。1963年，美国FDA制定GMP，于1964年开始实施。1969年，世界卫生组织(WHO)颁发GMP，要求各成员国遵照执行。1972年，欧洲共同体制定GMP条例。1974年，日本厚生省制定GMP，1976年开始实施。1989年，东南亚国家联盟颁布GMP指南。1982年，中国医药工业公司颁发GMP试行稿，1984年由国家医药管理局修改后正式发布执行；1988、1992、1998和2009年卫生部、药监局又先后多次修改并颁令实行(2010版即将颁布执行)。新发药业4实施GMP的重要性和迫切性GMP是世界卫生组织（WHO）对所有制药企业质量管理体系的具体要求。该组织规定，从1992年起，世界各国的出口药品都必须按照GMP规定进行生产，药品出口必须出具GMP证明文件。1999年6月18日制定、2001年2月28日修订发布的《中华人民共和国药品管理法》规定，药品必须按照GMP组织生产，并对监督实施办法和实施步骤提出具体细则和要求，规定到2004年底，未通过GMP认证的药品制剂和无菌原料药生产企业将一律不准进行药品生产。因此，GMP关系到药品生产企业的生存和发展以及国际市场的准入资格，是制药企业的生命线。新发药业5实施GMP的目的确保持续稳定地生产出适用于预定用途、符合注册批准或规定要求和质量标准的药品，把影响药品质量的人为差错减少到最低程度。防止一切对药品污染、混淆、差错和假冒现象的发生。建立健全完善的生产质量管理体系，对生产过程的人员、设备、环境、原辅料、生产工艺和产品质量进行严格的监管和控制，以确保药品的质量。新发药业6GMP的适用范围人和畜用医药品制药装备和医疗器械加工食品和化妆品GMP就是对生产上述产品的人员，所使用的原辅料、方法、装备、工厂以及控制所制定的一整套法定规则。新发药业7GMP条款的特点GMP条款仅指明所要求的目标，而没有列出如何达到这些目标的解决办法，各企业必须因地制宜，制定具体的贯彻实施措施。各国的GMP条款一般是根据国际上的通用准则并结合本国生产实际水平制定的，具有一定的时效性，随着生产水平的提高，必须不断修订和发展。GMP条款强调了药品生产和质量管理的最低要求和法律责任，具有强制性。GMP条款强调产品质量不是检验出来的，而是贯穿于生产全过程的全面质量管理和售后对用户质量保证的全方位服务。新发药业8GMP的五大要素人机料环法机构与人员自检投诉与不良反应报告产品销售与收回质量管理生产管理文件验证卫生物料设备厂房与设施GMP新发药业9GMP的功能质量控制功能对原材料、中间品、产品实施系统的质量控制，主要办法是对这些物质的质量进行全过程监管，并随之产生一系列工作质量管理规范。质量保证功能对影响药品质量，生产和流通过程中易产生的人为差错、污物异物侵入和蜕化变质，进行系统的严格的管理，以保证生产和销售合格药品。新发药业10GMP要求控制的主要质量风险设计质量缺陷在研发、临床试验中没被发现的药物毒性和副作用。设计工艺难以有效地转化为生产工艺。生产质量缺陷威胁人体健康甚至生命的杂质或异物对药品的污染在药品包装和说明书上可能误导病人的不正确标记和说明。可能导致治疗无效或副作用增加的有效成分含量不足或过量原料原因、生产过程、贮运过程，漏检错判用药质量风险使用过程中误用、错用、滥用等使用方法不正确新发药业11影响药品质量的四个因素研究开发过程质量制造过程质量仓贮、流通和经营过程质量使用过程质量因此，除了GMP外，还应有与GMP配套的相应质量管理规范。新发药业12与GMP相关的法则GAP——GoodAgriculturalPractice：中药材种植质量管理规范GLP——GoodLaboratoryPractice：药品实验室研究质量管理规范GCP——GoodClinicalPractice：药品临床试验质量管理规范GSP——GoodSupplyPractice：药品经营质量管理规范GUP——GoodUsePractice：药品使用质量管理规范以上法则与GMP一起构成一个完整的药品质量管理体系新发药业13我国在实施GMP过程中面临的问题我国正处于药品安全风险高发期和矛盾凸现期，大药害频发，小药害不断。人民群众日益增长的药品需求和相对落后的生产力之间矛盾还比较突出，发达国家在经济转轨阶段曾经发生的药品安全风险，在我国现阶段比较集中地出现和暴露。药品监管体制存在漏洞，法规体系和制度亟待完善。产业结构不尽合理，“多、小、散、乱”的企业结构没有改变，低水平重复生产现象严重。药品市场秩序混乱，生产和流通企业的法律意识、质量意识、自律意识不强。新发药业14GMP对厂房环境和布局的要求厂房应选择在自然环境好，大气含尘、含菌量少，无有害气体，无致敏花粉，卫生条件较好的地区。生产区应与生活区、饮食区分开。厂房选址与布局应考虑风向。高致敏药品（如青霉素）的生产应使用独立厂房和设施。药材和原料药生产的前处理、提取、浓缩等工序不得与其制剂生产使用同一厂房。厂区空地应种植草坪和树木，将裸露土地全部覆盖。绿化应选用不产生花絮、花粉、绒毛等对环境有不良影响的树种。新发药业15GMP对厂房和车间内部设计的要求（一）厂房地面、墙壁、顶棚等应使用不起尘的建筑、装饰材料，表面要平整、光滑、无裂纹，接缝要严密，不积聚尘土，并经得起冲洗及化学消毒剂的消毒。厂房墙角和顶棚角都应作成弧形，以减少灰尘积聚，并便于清洁。厂房内应防止昆虫、鸟类和鼠类等动物进入。水池下水道、地漏应有单向阀和水封，使其不泛水、泛气、泛味。新发药业16GMP对厂房和车间内部设计的要求（二）各工序要按工艺流程和洁净级别进行合理布局，设计合理的人流、物流通道，防止交叉污染。人流与物流之间以及不同状态的物流之间不得交叉、重叠，人流和物流通道都不得穿越整个生产区域。洁净区与非洁净区之间应设置缓冲间，并有互锁装置，使它们之间不直接发生空气互相流通。新发药业17GMP对生产设备和设施的要求(一)与药品直接接触的设备材质应无毒、耐腐蚀、不与药品发生化学反应和物理吸附反应。设备内表面要求抛光，无沟槽，无锐角和死角，不掉渣，不起毛，内部不得有螺栓、法兰及其他连接件。运转设备的润滑应采用食品级无毒润滑剂，并尽可能不使润滑剂渗入，避免与药品接触。设备要定期清洗、维护、保养和验证，并设置明显的状态标志，状态不良的设备不得用于生产。新发药业18GMP对生产设备和设施的要求(二)用于分析检验的仪器、仪表、量具、衡器等，其适用范围和精密度应符合工艺和质量要求，并定期校验，校验合格者要设置明显的合格标记，不合格者要及时更换。生产、检验设备和设施都应有专人管理，并有完善的使用、清洗、维护和保养记录。与设备连接的固定管道要根据物料的不同设置不同的颜色标志，并标明物料名称、流向。新发药业19GMP对文件的要求GMP所指文件包括质量标准、工艺规程、操作规程、记录、报告等。与GMP有关的文件应经过质量管理部门的审核，文件的内容应与药品生产许可、药品注册批准的相关要求一致，且内容清晰、易懂，并有助于追溯每批产品的历史情况。应按照书面规程对文件的起草、修订、审核、批准、分发、执行、替换、撤销、复制、保管、销毁等进行管理。新发药业20制药企业文件系统举例文件系统标准记录技术标准管理标准操作标准生产工艺规程原辅料质量标准产品质量标准中间品质量标准人力资源管理厂房设施设备管理动力与能源管理原辅料管理安全与卫生管理生产管理质量管理销售管理部门责任制岗位责任制岗位操作法各种台帐记录过程操作记录认证记录标签\标记\牌证等新发药业212010版GMP的修订过程2005年5月开始在吉林、陕西、四川、江苏等省调研2005年7月组织部分药品生产企业进行讨论2005年9月发布征求意见稿2005年11月讨论修订2005年12月发布第二次修订稿新发药业222010版GMP修改的动机和目的加强对弄虚作假行为的制约加强药品注册、生产与上市后监管的联系强化GMP软件的全方位管理强化无菌药品管理让前期药品生产企业实施药品GMP改造的硬件投入发挥最大效能，推动我国制药工业持续健康发展顺应全球药品监管法规和技术标准不断发展并走向统一的大趋势，加快与国际接轨新发药业232010版GMP修改的原则反映当代药品生产的技术水平和管理水平——科学性掌握分寸，有利执行和监管——可行性应对近年来出现的药害，从保护患者的角度强化药品的安全有效性和质量可控性——责任性与世界发达国家的管理标准靠拢——先进性内容全面、完整、严谨——系统性考虑了企业投资的可承受性及对提高质量效益和安全效益的作用——经济性新发药业242010版GMP的主要变化(一)规定企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人为企业的关键人员。确定了以上关键人员的独立职责以及生产管理负责人、质量管理负责人的共同职责。增加了厂房设施的总体原则，设置了与非药品生产厂房共用的限制。洁净度等级采用了ISO14644标准，取消了对洁净区温湿度的具体要求和扑尘装置的硬性规定。对水系统的日常监测和趋势分析提出了具体要求。强化了设备清洗、保洁和计量的要求，对计量器具提出了校准的概念。新发药业252010版GMP的主要变化(二)将物料的管理范围扩大到中间品和待包装产品。强化了物料的编码、标示、贮存条件等基础管理。细化了对印字包装材料等特殊物料的管理要求。加强了对物料、中间品和产品重新加工、返工和回收利用的控制。强调了设备、工艺、清洁验证计划的制定、验证技术要求和确认、验证状态的维护。文件管理增加了对电子记录和计算机系统的要求。规定了文件和记录的保存时限，强化了质量管理部门对文件管理的责任。新发药业262010版GMP的主要变化(三)对生产管理提出了过程控制的要求。对差错、污染和交叉污染等质量风险的控制提出了更高的要求。将卫生管理纳入生产管理。提出动态质量保证体系，加大了质量保证的力度。规范了实验室工作流程，强化了对实验室关键环节的控制。对稳定性试验的规定更加严格和严谨。在委托生产和委托检验中具体规定了委托方和受托方的责任以及委托合同的内容。新发药业272010版GMP的主要特色(一)执行新版GMP的基础是诚实守信，如果药品GMP检查中，发现企业有虚假欺骗行为，即可判为检查不合格或不通过。强调了药品生产、药品注册以及上市后监管的联系，即不仅要监管药品的生产环节，还要严密关注药品使用的安全情况。重点关注对实际生产的指导性、可操作性和可检查性，明确了各项具体职责，如对药品生产企业中的企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人、质量受权人等。强调各章节或附录必须把握的基本原则，增加了对复杂多变情况的适应性。新发药业282010版GMP的主要特色(二)细化了软件要求，使GMP的系统更加全面，更具有操作性，并尽可能避免歧义。细化了文件管理，增大违规操作的难度。吸纳融合了国际先进药品GMP的内容，首先是紧跟WHO所推荐的GMP标准，然后参照美国、欧盟的标准，力争使我国GMP标准达到国际认可的水平。引入了关键章节