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第一节药学研究一、心血管系统药物研究1949年以前，我国一直从国外进口强心药和降压药。1949年以后的前十年，我国对心血管药物的研究，主要是寻找国产萝芙木资源和品种的引进。对萝芙木化学、药理、临床和生产也进行了综合研究。生产出总生物研制剂--降压灵。还研究了催吐萝芙木根中提取分离利血平的工业生产方法。到七十年代末期，药物的品种已达到一百多种。我国对新药的开发则以中草药的有效成分研究居多。合成药物早期侧重于降压药。1984年以来，对心血管药物的研究内容涉及到临床疗效和不良反应的评价、作用机理、临床药代动力学和血药浓度监测等方面。研究对象仍以中草药有效成分为主，并取得了可喜进展。如对小檗碱、甲基莲心碱、葛根素、胺碘硐、心律平、蝙蝠葛碱、β-甲基地高辛、硝普钠、哌唑嗪、巯甲基丙脯胺、多巴酚丁胺、非诺贝特、甲硝哒唑等。并合成了消旋丹参素。研究深度涉到抗血小板凝聚作用。血管紧张素转化酶抑制剂保护心肌梗塞再灌注心律失常作用。改善前列环素与血栓素，A2(TXA2)的平衡关系。抗氧目由基的关系等。许多中草药成分钙拮抗剂作用的研究，都有所进展。1987至1988年，我国对心血管药物的研究成绩显著，发表论文就达160篇之多，主要以中草药及其有效成分的研究为主。大多都进行了机理方面的研究。如抗心律失常药的木防己矸、dl-四氢巴马汀等；抗心肌缺血药的穿心莲根兰贡酮、654-2,降血压药的左旋千金藤立定、维替新拉亭；人工合成的强心药5-取代4-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑-二酮类化合物。并于1988年12月召开了全国心血管药物研讨会。1989年又召开了全国心血管药物研究与新药开发新思路研讨会。在这两年中，还合成了抗心律失常药异喹啉类衍生物，以及以中草药有效成分为先导化合物的结构改造。八十年代末九十年代初，为寻找新的钙拮抗剂，对取代四氢异喹啉衍生物和儿茶氨基酮类似物进行了设计与合成，如对2-氨基异黄酮类化合物的基团引进，证明有延长耐缺氧时间与预防心律失常的作用。从植物中又分得一些有活性成分，如知母皂甙、黄酮醇山奈素-3-葡萄糖-葡萄糖甙等。药理方面的研究报道也较多，且以中草药有效成分及其结构改造物为主要对象，并不断取得新进展。二、神经系统药物研究延胡索为一种常用止痛药，1928年开始从中获得十多种生物碱。至1955年，延胡索的镇痛作用才从动物实验结果得到证实。此后，在六、七十年代中，对延胡索植物、化学、药理、临床等进行了大量系统的研究工作。八十年代初期对神经系统药物的研究，从毛叶轮环藤等植物中分离合成了有较强松肌作用的药物。从川楝皮中分得的川楝素，A和B型肉毒毒素中毒的动物均有治疗作用，并在寻找抗肉毒毒素药物上有了突破。从紫金龙中分得的普罗托平具有止痛活性。从野花椒根中分到的茵芋碱对多种动物有镇痛作用，且无成瘾性。从祖师麻中分得的止痛成分甲素用于临床。此外还合成了一系列的止痛化合物。又如芬太尼的结构改造、埃托啡和纳络酮的合成等。在研究抗惊厥药物中还发现，3,4次甲二氧桂皮酰哌啶（抗痫灵）、胡椒基酰另丁胺等具有广谱抗惊厥作用。从茄科植物唐古特山莨菪中分得的新生物碱樟柳碱与山莨菪碱也合成成功。还研究了以东莨菪碱为主的复合全麻剂术后自然苏醒时间太长的对抗剂──催醒安。随后又对桂皮酰胺及其类似物的抗惊厥作用和构效关系进行了研究。以及埃托啡、纳络酮、dl-芹菜甲素等进行了人工合成。在镇痛药方面，合成了7x-二胺基-6,14-乙烯撑四氢奥利文。对芬太尼的研究较多，并合成了一些类似物。还对氮杂二环类衍生物进行了镇痛研究。合成了镇痛药有取代哌啶基苯骈咪唑啉酮衍生物，3、5-桥丙基哌啶类衍生物，以及长效镇痛药14-羟基可待因酮和14-羟基吗啡酮腙类衍生物等。安定、催眼药的研究，苯二氮杂类衍生物氟安定己合成，甲基三唑安定。左旋四氢巴马汀、环磷酰胺、舒必利、吩噻嗪类等药物都进行了研究。1989年以后对神经系统药物的研究在深度和广度上又有了很大发展。如异喹啉化合物对单胺受体的影响的研究拓宽了研究思路。三、抗肿瘤药物研究我国抗肿瘤药物的研究始于1956年，当时对苯丙氨酸氮芥（溶肉瘤素）的衍生物进行了一系列研究，并合成了许多类型的新衍生物。1958年，嘌呤抗代谢物巯嘌呤（6-MP）研制成功，主要用于绒癌和急性白血病。此后，又创制了巯嘌呤的水溶性衍生物溶癌呤。该药毒性较小，显效快，可注射给药。六十年代，在合成药物研制上进展较快，发现了多个有效的烷化剂药物。1960年完成了环磷酰胺的研制，在此基础上，又设计研制成功了毒性较低的甘磷酰芥。该药对恶性淋巴瘤、小细胞肺癌、乳腺癌疗效明显。氟尿嘧啶（5Fu）是胸腺嘧啶核苷酸合成酶抑制剂，对多种癌症均有较好的疗效，犬对消化道癌疗效确切。从七十年代起至八十年代，国内在天然药物及其它类型抗癌药物的开发上较为突出。由于抗肿瘤天然产物多具有新型的化学结构，以此为先导物，用合成的方法改造其结构，从而使疗效增强、毒性降低，获得新的抗癌药物。分离、改造或合成了一系列的抗肿瘤化学成分，形成了我国抗肿瘤药物研究的自身特点和优势。先后分离得到或合成抗肿瘤活性成分有：长春碱、长春新碱、秋水仙碱、三尖杉酯碱、高三尖杉酯碱、海南粗榧新碱、喜树碱及羟基喜树碱、11-羟基喜树碱、农吉利碱、石蒜碱、斑螯素、美登素、靛玉红、冬凌草甲素、葫芦素BE等。八十年代中期以后，国内对诱导分化剂维甲酸类化合物和血卟啉衍生物的研究也颇令人注目。维甲酸治疗白血病已成为公认的一种新途径，对实体瘤的作用也逐渐引起注意。血卟啉衍生物国内已研制出数种，其中以光卟啉研究比较系统、深入。四、甾体药物研究我国甾体类药物的研究开始于五十年代初期。至五十年代末期，开始生产了黄体酮、丙酸睾丸素、甲基睾丸素等，为激素类药物的生产打下了基础。六十年代以后，我国的甾体工业已发展到相当规模，这一时期的研究重点是工艺上进一步改进，合成上增加品种，工业上提高产量。在相继解决了1-去氢、62-甲基、6-去氢-6-甲基、62-氟、162-甲基、92-氟、A环芳构化等各部位取代基的引入方法及结构改变的方法之后，使得去氢氢化可的松、醋酸强的松、氟氢可的松、地塞米松等高效抗炎甾体激素，苯丙酸诺龙、康力龙、康复龙等蛋白同化激素和醋酸甲地孕酮、炔诺酮、氯地孕酮等口服避孕药先后合成并投产，基本满足当时的国内临床需要。七十年代初期，研究成功了18-甲基炔诺酮和双炔失碳酯的全合成路线，并采用微生物立体有择还原，制得了18-甲基炔诺酮的光学活性产物消旋18-甲基炔诺酮。此后又在双炔失碳酯的合成路线上有所创新，使合成由原来的10步路线改为6步路线并使收率由5%～8%增加到35%。此外，还先后合成了18-甲基三烯炔诺酮和乙炔雌二醇等。这些甾体化合物为女性避孕药的大量生产提供了保证。这一时期研制成功其它甾类药物还有利尿药安体舒通和降血脂药呋咱氢龙（去脂舒）等。1983年10月，中国药学会药物化学学会召开了第一届全国甾体药物学术讨论会，充分反映了我国在合成甾体新药的研究、采用新技术、新方法改进甾体药物生产工艺的研究以及对国内甾体植物资源化学成分的研究等项工作中所取得的显著成绩，同时也表明我国已形成了一支从事甾体药物研究与生产的科技队伍。五、抗生素研究1949年以后，国家对抗生素的研究和生产十分重视，1951年试制出第一批结晶青霉素，1953年5月1日正式投产。1955年又增加了氯霉素和合霉素等品种的生产。1952年由中国科学院召集的抗生素座谈会在上海召开，这是我国抗生素科研和生产的动员会，由此开始了我国有组织、有领导的抗生素研究工作。1955年在北京召开了全国第一届抗生素学术会议，宣读了有关抗生素的生物学、化学、工艺和临床方面的论文，报告了从我国土壤中分离到的抗肿瘤抗生素放线菌素。1956年在上海召开了新抗生素工作座谈会，会后在中国医学科学院建立了抗生素系，1958年扩大为抗生素研究所。此后又相继建立了上海医药工业研究院抗生素研究室，四川抗生素工业研究所和其它一些专业科研机构，一些大型企业也设有力量较强的中心试验室或厂办研究所。到六十年代初期，已有链霉素、金霉素、土霉素、四环素、红霉素、新霉素、双氢链霉素、制霉菌素、灰黄霉素、环丝氨酸和放线菌素K等投产。1961年和1964年，相继召开了第二、第三届全国抗生素学术会议。从六十年代中期至七十年代，又陆续研究并生产了一批临床应用价值较大的抗生素，如卡那霉素、博来霉素、创新霉素、平阳霉素、争光霉素、光辉霉素、更生霉素、自力霉素、正定霉素、两性霉素B、麦迪霉素等。在这一时期，我国的半合成抗生素尤其是β-内酰胺类抗生素的研究发展十分迅速，取得了显著成绩。六十年代初期，我国采用了生物酶裂解青霉素G以制取6-APA，并合成了二甲氧苯青霉素。1965年，选育了头孢菌素菌种提取了头孢菌素C，经列解得了7-ACA，接着就开始了半合成青霉素和半合成头孢菌素的研究和生产。1981年召开了第四届抗生素学术会议，1983年召开了全国新抗生素研究开发学术讨论会。表明了我国在抗生素生产菌的分类鉴定及新抗生素的分离、结构测定方面的能力有了进一步的提高。开展了遗传研究，抗生素的生物合成、作用机理及构效关系等的研究，从而使筛选范围有了扩大，涉及到微生物产生的其它生物活性物质，如酶抑制剂，杀虫（螨）抗生素等。得到了一批国外已有的、疗效较好的新品种，如乙酰螺旋霉素、柱晶白霉素、核糖霉素、洋红霉素、里杜霉素、阿霉素、紫苏霉素、环孢霉素、多抗甲素、武夷霉素、小诺霉素等。其中环孢霉素的发现为我国器官移植外科提供了一种极为重要的免疫抑制剂。筛选得到了糜蛋白酶抑制剂S-81-24氨基环醇类抗生素增效剂3-185。在半合成抗生素方面，β-内酰胺类抗生素仍继续发展，无论是化学合成还是酶法技术都有新的进步。新品种又有所增加，如氯呋苄青霉素、氨噻肟头孢菌素，头孢三嗪和头孢哌酮等。1985年和1989年，先后召开了第五次和第六次全国抗生素学术会议，进一步反映出我国的抗生素研究内容逐渐深入，研究范围已远远超出原来的领域。随着微生物遗传工程、生物工程和生化技术的应用，推动了抗生素的研究不断开创新局面。所以，到八十年代中末期，我国新抗生素的研究无论是新药的筛选、结构改造、合成工艺还是作用机理，耐药性及临床药理等方面，都有了更大的进展，每年增加的新品种越来越多，仅1989年，我国就发现抗细菌、抗病毒、抗肿瘤、抗真菌和酶抑制剂等新抗生素20种，新品种从发现到进入临床使用的时间也日益缩短，这些都充分显示了我国抗生素研究的坚实基础和良好前景。六、抗寄生虫病药物研究1952年，党和政府成立了华东血吸虫病防治研究委员会，1955年组成了全国血吸虫病防治研究委员会。我国的化学制药工业结合寄生虫病的迫切需要，优先研制和生产了各种有效药物，为大规模地防治工作提了保障。在药物方面，以研制口服治疗日本血吸虫病新药为主，同时也寻找中草药中抗血吸虫病有效成分和合成口服与肌注的锑剂。在首选保证酒石酸锑钾大量供应的同时，又先后研制了二巯基丁二酸锑钠（锑58）和没食子酸锑钠（锑273）。首次发现了非锑化合物呋喃丙胺口服对日本血吸虫病有高效并生产成功。此外还生产了六氯对二甲苯（血防846）、灭螺药五氯酚及氯硝抑胺等。抗疟药物在解放前全部依赖进口，1949年后开展了大规模地疟疾防治工作，主要使用氯喹、伯喹和乙胺嘧啶三种药，短期内取得了显著成绩。为保证药物的供应并减少进口，我国药学工作者积极开展了抗疟药物的研制，到1958年，相继完成了此三种药物的合成并投入生产。六十年代以后，抗疟药物的研究逐渐深入开展。1963年，试制成功完成了环喹、吡咯喹和环氯胍双萘柳酸盐。1964年又合成了代号为M-6407的取代四氢吡咯-1-甲基氨酸喹啉，疗效与氯喹相当但毒副作用较低。1966年合成了喹哌，该药具有长效作用，疗效亦相当于氯喹。此外，还相继研制生产了优喹宁、氨苯砜、氯胍、周效磺胺及氯苄硝喹等。1967年，由于疫情的需要，组建了全国疟疾防治科研领导小组。在药物方面，重点以研制能治疗对氯喹有抗药性的新抗疟药和能治凶险型疟疾的新药为主，其次是研制新的预防药和根治药。根据这一方针，药学工作者在原有的研究基础上又