药学导论

《药学导论》作业院系：职业技术学院专业：06级医药营销（2）班学号：*********姓名：***抗癫痫药的不足与改进摘要:癫痫在我国医学中俗称“痫症”，又称为“羊痫风”、“羊羔疯”等，1958年Jachson提出，癫痫是灰质的、突然的、不定时的、过多的、急速和局部的放电。它是由多种病因引起的慢性脑功能障碍综合症。癫痫作为常见的神经科疾病之一，不仅危害本人，而且对家庭社会带来负担，加上其主要影响青少年及儿童，部分患者经济困难，甚至迁延终生，所以越来越引起精神病学界的重视。不少国家建立了癫痫研究中心，我国对癫痫的预防也十分重视，取得了很大的进展，许多正规的医院建立了癫痫门诊。本文就癫痫的概况以及抗癫痫药的治疗情况和特点做了一些论述，同时还介绍了一点癫痫患者服药应该注意的问题，以便我们能够对癫痫有一个更深的认识，了解当前癫痫的治疗概况。癫痫是由于多种病因引起的慢性脑部疾病，以脑部神经元过度放电所致突然和短暂的中枢神经系统功能失常为特征。临床特点为反复发作的皮层或皮层下神经异常电位发放，导致大脑功能障碍，它是一种常见病，在神经科疾病中仅次于中风。它是一种顽症，我国有癫痫患者650万，目前国内在诊断治疗和预防等还不很规范，很多病人还在忍受着癫痫发作和药物毒性作用的双重折磨，亟需正规诊治的系统指导和科学认识。癫痫发作类型有很多，通常难以激发，也难以预测，患病率为千分之五到千分之七，发病率为50-100/（10万.年），75%于14岁以下发病，男性略于女性。有资料表明出生后6个月内发病者78%遗有永久神经损害，6个月—3岁为58%，三岁以上为45%。死亡率城市为7.9/10万，农村6.9/10万，城市大于农村。新生儿癫痫是一种新生儿中最常见的预后最差的神经系统症状之一，尽管在产科领域和国产保健方面取得了极大的进展，但是新生儿癫痫发作的治疗仍不能满意。虽然苯巴比妥和苯妥英的疗效不是很好，但仍作为治疗新生儿癫痫发作的主要用药，在使用苯妥英时，新生儿很少出现低血压和心律失常。由于苯妥英吸收缓慢和不完全吸收及清除迅速，口服苯妥英达到效果极其困难。其他药物包括地西泮、氯羟西泮、卡马西平等已尝试性的治疗新生儿癫痫发作。然而，在代谢异常得到纠正、通气，灌注满意及苯巴比妥和苯妥英达到负荷后，关于上述辅助性的药物疗效的信息很少。婴儿痉挛也是一种治疗极为困难的类型。通常采用促肾上腺皮质素（ACTH）和皮质类固醇为主要药物。但ACTH和其他治疗方法对长期预后性的治疗仍有争议，两者的治疗剂量和维持时间还没有确定，由于缺乏以上两种标准，治疗仍需凭自身经验。虽然两者能够非常有效地控制痉挛发作，但也引起许多不良反应。短期使用ACTH不是主要问题，更严重的不良反应感染、动脉性高血压、骨质疏松等出现。儿童应用ACTH或皮质类固醇应当密切观察，若没效果慎重改用合成的糖皮质激素。氨乙烯酸研究报告对婴儿痉挛病儿有极好的疗效。不幸的是视网膜毒性的发病率较高。由于这个不良反应，婴儿痉挛儿童使用非氨酯应慎重或尽可能短期使用。该药并没有在美国上市。对于顽固性婴儿痉挛的婴儿，并有局灶性损害的证据，外科治疗可能有效。对于强直和失张力发作的治疗，仍然是一项困难的任务，极少达到完全控制发作。由于发作的难以性特征和多种类型同时存在，这些患儿倾向于多种抗癫痫药物治疗，这种多种药物的方法很少达到良好的控制效果，反而由于多种药物的积累作用，容易引起毒性反应，如疲劳、恶心、共济失调。中央区癫痫，它是发生于儿童期的具有明显特征的癫痫综合症。由于它的良性特征，一种抗癫痫药物就可以控制发作。用于治疗不分性发作的抗癫痫药物如苯巴比妥、卡马西平等，通常有效。中央区癫痫预后通常较好，然而一部分患儿会出现言语记忆或语言技巧方面的缺陷，因此应当密切关注中央区癫痫患者患儿的学习表现。对于典型失神发作，通常选用的药物有乙琥胺、拉莫三嗪、丙戊酸，三者均有疗效。由于丙戊酸易引起肝脏毒性，虽然罕见，但很严重，使用拉莫三嗪后皮疹的发生率较高，所以首选乙琥胺。氯硝西泮对失神发作也证实有效，但由于他的嗜睡和行为方面的不良反应，出现频率较高，通常用于治疗难治性的病人。拉莫三嗪和托吡酯也可有效减少癫痫发作的频率，儿童对此耐受性较好，但它可以引起皮疹，特别是它和丙戊酸合用时。托吡酯可以引起体重下降、酸中毒、肾结石、认知功能障碍等，尤其是剂量大时。非酯胺对多种发作有效，因发现它可出现再生障碍性贫血和肝脏毒性，目前仅用于其他药物治疗无效的病人。苯妥英对于强直发作和失张力发作有效，对典型发作几乎没有帮助。氯硝西泮也有广谱治疗作用，因其不良反应如易疲劳易激惹、认知功能障碍发生率较高，限制了其临床作用，除此之外，多数病人对此产生耐受性。总体来看，在使用抗癫痫药物的过程中，常伴有胃肠反应、肝损坏、肾结石、皮疹、认知障碍、体重增加等不良反应。同时抗癫痫药物对呼吸循环功能都有不同程度的抑制，伴有呼吸道分泌物大量增加或血压下降，有心脏病低血压肾功能不全者应慎用苯妥英钠。扑米酮的代谢产物可致副反应增加，苯妥英钠有强碱性易在饭后服用。目前常用的抗癫痫药物都是经过动物实验和人体临床使用才开始在病人身上广泛使用的，出现不良反应的只是少数人，并且抗癫痫药的中药很多也有不良反应。抗癫痫药物在正常使用情况下一般不会出现什么副反应，但受个别病人耐受性较差，因此会出现某些副反应。现在市场上治疗癫痫的药物有很多，既有国产的也有进口的，价格高低不等。现在还没有一种对各种癫痫病人都有效的药物还是有针对性的。不少经典抗癫痫药物如苯妥英、苯巴比妥，都曾有产生精神障碍不良反应的报道。最近报道4例癫痫患者在应用托吡酯治疗后有103例出现精神障碍，除了情绪障碍外，其中16例是精神病性表现，需要抗精神药物治疗。有时突然停用抗癫痫药物也会引起精神症状，尤其是那些具有心境调整作用的抗癫痫药。Ketter报道了32例癫痫患者都在突然停用卡马西平、苯妥英和丙戊酸钠后出现焦虑、抑郁和精神病性症状，所以这种情况下应予以重视。另外，抗癫痫药物的矛盾性反应也可以加重发作。抗癫痫药物的耐受性是导致临床治疗失败的一个重要原因，因此正确选择抗癫痫药物具有重要意义。由于目前还没有研究克服抗癫痫药物耐受性的有效方法，因此在出现明显耐受性时，可增加所选药物剂量或改用另一种有效抗癫痫作用的药物。在临床上以剂量过大或药物间相互作用引起的中枢神精副反应最多。美国神经病学学会认为，预防性的抗癫痫药物治疗不但适用于新确诊的脑肿瘤病人，这种治疗不能够成功的预防首次发作，并且给病人带来不必要的不良反应。该学会还对普通抗癫痫药物进行了综述，对卡马西平、苯妥英两种药物，他们建议病人应该用同一药厂的同一剂型，因为不同的制造厂的产品有理论上和实际治疗效果不相同的主要危险。目前尚待临床试验的新药如丙泊酚、aigorithus、Valroemide等，多为2000年后新型抗癫痫药，仅用于治疗婴儿痉挛，难治性局灶性发作，疗效及安全性待定。近十几年内，根据癫痫发作和药物作用机制而设计合成了一些新的抗癫痫药，它是一种化合物。近年来发现其有抗惊厥作用的越来越多，开始在临床观察的化合物已有二十余种，其中有一些已在欧美、加、日获准作为抗癫痫药物用于临床如拉莫三嗪、加巴喷丁、非氨酯等以及最近在欧美国家应用的左乙拉西坦等，新抗癫痫药临床应用时间不长，价格都比较昂贵，费用——疗效并未由于传统药物，在安全性方面多数优于传统性药物。新抗癫痫药物扩展了临床癫痫治疗方法。初步研究证实它们在有效性、抗痫谱药代动力学及安全性方面都有其自身的优越性。即使这样，新抗癫痫药还需要长期的临床观察，进一步确定其疗效和副作用。目前临床上试用的新抗癫痫药大致有三类：一是增加中枢抑制作用的氨乙烯酸、加巴喷丁、美西律妥泰等;二是减低兴奋性传递的药物，MK-801，拉莫三嗪；其他药物有西比平、奥卡西平。抗癫痫新药单独使用的有效率并不比传统抗癫痫药物的有效率高，仅是抗癫痫新药有更好的安全性和耐受性，严重的不良反应明显减少病人容易接受可以长期坚持用药。抗癫痫新药的另一个优势是药物之间不容易产生相互作用，尤其对于合并用药的癫痫病人便于调整药物剂量，如果临床上真正做到合理使用抗癫痫药，不会严重影响病人的智能。近年来也有人采用某些新药的并用治疗，例如Vigabtrin加Lamotrigine等，但多药是通过完全不同的机制而发挥抗癫痫作用的。多药之间没有减少药物动力学拮抗作用，作为多药治疗的新药必须有较大的治疗指数（中毒指数/收效剂量）和较大的收效比值（T-B/T+B）,T代表采用新药治疗期间的发作频度，B代表治疗前的基础发作频度。国外对于抗癫痫药物的研发相对比较活跃，对新有的一些药物进行剂型给药方式进行了革新以增强作用等研发外，一些基于新的治疗方法与新的药理作用也处在积极的开发中，主要包括乙内酰脲类，正在开发某些肠外给药的肌肉注射剂型。苯二氮类的直肠制剂用于癫痫急性发作，作为改善释药方法的劳拉西泮鼻内制剂也在开发中。具有部分激动作用的咪唑并苯二氮的羧酸生物已在开发中，这些药物部分是通过苯二氮受体介导其作用，与比较较少引起肌肉松弛。丙戊酸钠通过一日口服一次的丙戊酸钠持续释放剂有望维持24治疗血药浓度：将丙戊酸衍生物设计成尽在细胞出现特殊病程活动性时才变得具有药理活性；包衣后减少肾刺激作用的丙戊酸钠和丙戊酸的稳定结合物已在开发中。其他方法包括通过修饰它的脂肪酸成分而改善神经元细胞膜流动性的药物氨基酸衍生物与GABA-A受体相互作用的天然存在的类固醇的合成类似物用于婴儿痉挛等，通过增加细胞缓冲过量钙的水平的能力的细胞内钙整合剂BAPTA的前药和衍生物也在开发中，它被设计成不具药理活性而仅在具有过高的钙水平的细胞内被生物活化的药物。与此同时，GABA转氨酶的酶激活不可逆抑制剂以及选择性抑制突触体再摄取GABA而没有苯二氮样的镇静作用的药物也在开发中。由以上可知，不论是抗癫痫的传统药还是新药，都有不同程度的副作用或不良反应。抗癫痫药物大多会产生胃肠道反应，因此一般要分次数服用。苯妥英有强碱性更宜在饭后服用，有些药物半衰期短，更易多次服用。卡马西平为抗惊厥药，具有稳定心境的作用，单独使用效果更好，但它与丙氧吩三乙酰竹桃霉素合用时，可使血药水平及不良反应升高，因卡马西平具有药酶诱导作用，与氟呱啶醇联用时，可降低血药浓度。当然，拉莫三嗪可加剧卡马西平毒性。大剂量卡马西平可导致房室传导阻滞，它可诱发痴呆，可使癫痫患者出现攻击行为，剂量过大可出现中毒性脑病。同时，也可致甲状腺功能减退，服用丙戊酸钠期间，不可饮酒，否则加重镇静作用。一般抗癫痫药物均有不同程度的镇静作用，初服时较明显，继续服用时则镇静作用减轻，一部分病人出现轻度过敏反应，可停药，必要时于反应停后仍可慎用如再次出现反应则需停药。多数药物在剂量超过病人耐受程度时，会出现共济失调眼球震颤等神经症状，只需及时的适当减药，均能自行好转，少数病人发生巨幼红细胞性贫血，可加服叶酸，无需停服原用药物，若出现剥脱性皮炎粒细胞缺乏症等严重反应时，立即停药并采取相关措施。由于镇静作用极易产生耐受性，应尽可能避免使用巴比妥类和苯二氮卓类药物，尽可能单一用药，多药联用可使血药浓度不稳定。不管何种类型的癫痫发作，选用的主要药物必须剂量要足，分次服用要恰当，并且还要观察其疗效，但是不适宜频繁换药，否则药物的效果不易挥发。因此，对于癫痫患者来说，要坚持长期、规律不间断服药，根据癫痫类型选择相应有效的药物，一般从小剂量开始如无特殊反应，则逐渐增加量至控制发作，又不出现不良反应为止。同时应该对癫痫分型进行准确分类，配以恰当的抗癫痫药。另外还要考虑适当的血浆药物浓度及给药的时间，考虑给药的时间是否正确。另外也有专家建议癫痫患者应该严格控制水和盐的摄入，包括果汁、西瓜、可乐、咸鱼等。癫痫患者饮食尽可能做到多样化，多吃富含营养、易于消化的食物，尤其多应食用豆类、新鲜蔬菜等，它们有助于脑功能的恢复和减少发作次数，少吃一些油腻而肥厚的食物及中医所说的“发物”和刺激性很强的食物也要少吃，否则不利于康复。此外，癫痫患者还要注意饮食有节尤其是儿童，饮食过量往往会诱发癫痫发作。由于烟酒可使神经兴奋