药学研究资料 资料编号7

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药学研究资料资料编号7盐酸xxx缓释片药学研究资料综述研究机构名称:地址:主要研究者姓名:资料整理日期:原始资料保存地点:联系人及电话:申报单位:申报日期:药学研究资料综述对盐酸XXX缓释片的剂型选择、处方筛选、质量研究、和质量标准制定、稳定性研究等方面予以阐述。1.xxx属类降糖药,是目前世界发达国家仍在使用的唯一口服类抗高血糖药物,可改善2型糖尿病患者对糖的耐受,降低基础及餐后血浆葡萄糖浓度,作用机制与其他抗糖尿病药物不同。xxx减少肝糖生成,使小肠对糖的吸收减少,通过增加外周对糖的摄取及利用而改善胰岛素的抵抗。该药与磺脲类的作用机制不同,在正常人及2型糖尿病患者中不产生低血糖反应,也不产生高胰岛素血症。采用xxx治疗,在禁食情况下胰岛素的分泌水平无变化,且全天的血浆胰岛素反应可下降。其降低葡萄糖的作用不依赖于刺激胰岛素分泌,而归因于增强了非胰岛素介导和胰岛素介导的葡萄糖代谢,不刺激胰岛ß细胞分泌胰岛素,这将避免已经受损的ß细胞进一步受到损害,是通过减少肝脏葡萄糖排出量,刺激外周葡萄糖的吸收和增加肠葡萄糖利用;抑制肠壁细胞摄取葡萄糖,与胰岛素作用不同,即本品无促使脂肪合成的作用,对正常人无明显降血糖作用,因此,一般不引起低血糖;可改善胰岛素敏感性并降低高胰岛素血症,更合适作为肥胖型糖尿病患者的一线治疗剂;不经过肝脏代谢,以原形从尿中排出,消除迅速,肝脏中无聚集故很少发生乳酸中毒,如果不是用于肾功能减退、肝病和心脏病或呼吸道功能不全的病人,该药物耐受性良好。其降血糖的主要机理是提高外周组织和肝脏对胰岛素的敏感性,降低胰岛素抵抗,减少胃肠道对葡萄糖的吸收。因其降糖作用肯定,对血糖正常者无效;不刺激胰岛素分泌,能保持或减轻体重;副作用和配伍禁忌较少等优点。在临床应用40余年来,取得了良好的降糖效果,深受临床医生和患者的欢迎。目前临床上使用的xxx为普通片剂和胶囊等,常用剂量为每日1.5克,分3次服用,存在病人服用不便,易忘服、漏服,血药浓度波动大等缺点。缓释片是近年来发展迅速的一种新剂型。本研究采用高粘度高分子材料吸水膨胀形成凝胶,制成每天只需服用一次的缓释片,可延缓药物在体内的滞留时间,维持有效血药浓度时间长,血药浓度比较平稳,波动小。既方便病人服用,又可降低毒副作用。美国FDA已于2000年10月批准BMS公司的每天给药一次持续释放配方的盐酸xxx缓释片上市,商品名为x,目前国内尚未见研制生产的报道,本品研制成功将填补国内空白,满足广大病人的需要,预计会有很好的经济效益和社会效益。2.制备工艺及处方筛选我们进行了处方的筛选,制备工艺的研究,释放度方法研究,结果该品处方、工艺切实可行。2.1处方:每1000片含下列物质盐酸xxx500gA40gC200g聚乙烯吡咯烷酮(K30)80g30%丙烯酸树脂Ⅳ号适量B1%包衣液处方(Y-1-7000)60g(类白色)乙醇1000ml2.2制备工艺:取处方量主药盐酸xxx与辅料A、C、聚乙烯吡咯烷酮充分混匀后过60目筛,加入30%丙烯酸树脂Ⅳ号适量,制成干湿适中的软材,24目筛制粒,50℃烘干30分钟,24目筛整粒,压片前加入1%B充分混匀,颗粒含量检验合格后,压片包衣即得。2.3处方筛选:盐酸xxx极易溶于水,为了使药物缓慢释放,有效血药浓度能维持较长时间,以达到较好的治疗目的,因此,我们制成盐酸xxx缓释片,为骨架型。目前国内常用的缓释材料有:聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、A、羟丙甲纤维素、丙烯酸树脂等。以每片含盐酸xxx500mg,采用上述控释材料中的一种或数种以及不同规格、不同用量组方,进行体外释放度试验,从十多个缓释处方中发现1、2号处方缓释效果较好,但2号处方体外释放度与美国BMS公司已上市的盐酸xxx缓释片更加接近,且颗粒的可压性、流动性和处方的重现性均佳,故确定处方2为本缓释片处方。处方筛选过程如下表:处方号处方组成(1000片量)判断标准结果1盐酸xxx500gA100gC150g丙烯酸树脂Ⅱ20g20%聚乙烯吡咯烷酮(K90)适量B1%硬度:9kg休止角:26º外观:尚可释放度2小时:41.9%6小时74.5%12小时:98.5%释放度略快,此处方不可行。2盐酸xxx500gA40gC200g聚乙烯吡咯烷酮(K30)80g30%丙烯酸树脂Ⅳ号适量B1%硬度::10kg休止角:25º外观:好释放度2小时:39.7%6小时66.2%12小时:87.1%释放度与国外对照片接近,可压性、流动性、外观等也好,本处方可行。3盐酸xxx500g丙烯酸树脂Ⅱ20g糊精20g聚乙烯吡咯烷酮(K90)20gA50g12%乙基纤维素适量B1%硬度::10kg休止角:27º外观:好释放度2小时:74.3%6小时93.5%12小时:未测释放度太快。此处方不可行。美国BMS公司的体外释放度测定结果:2小时:38.7%6小时:69.7%12小时:91.8%3.分析质量研究工作在本品的质量研究工作中,进行了性状、有关物质、释放度、干扰性试验、含量测定等质量研究工作。本品系白色薄膜衣片,去膜片芯为白色或类白色片。盐酸xxx有关物质:采用薄层色谱法(中国药典2000年版二部附录VB)检验本品三批。结果符合规定。用UV法测定含量,进行了方法学研究,回收率、重复性等符合规定。测定本品三批(000904、000906、000908),含量分别为:98.87%、99.51%和99.63%。根据国家药品监督管理局药审中心的意见,参照英国药典测定了中试三批样品(011118、011120、011122)的有关物质和含量,结果均符合规定。对释放度进行方法学研究:结果表明本品的释放速率与国外品相似,均一性较好,释放度在规定的范围内。4.稳定性试验我们进行了光照试验、高温试验、高湿试验、加速试验及室温留样考察试验,经检验,各项指标均无明显变化,三批样品加速试验6个月和长期室温留样考察18个月,各项批标均无明显变化。中试三批样品长期室温留样考察9个月,各项批标也无明显变化。说明本品稳定性较好。5.质量标准及起草说明盐酸xxx原料药及片剂等均已被中国药典2000版收载,但对盐酸xxx缓释片的分析方法尚未见报道。我们参照中国药典2000年版中盐酸xxx片项下的规定,研究制订了盐酸xxx缓释片质量标准(草案)。本品为类白色薄膜衣片,去膜后片芯显类白色,每片在1、3、10小时的释放量应分别为标示量的20~45%、45~75%和75%以上,用紫外法在343nm波长处测定吸收度,用对照品法计算出每片的累积释放度。含量限度为每片中含盐酸xxx为标示量的95.0~105.0%。6.样品及其检验报告书按《生产用药品质量标准(草案)》,对3批样品进行全检,结果均符合规定。

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