药学章

第八章胆碱受体阻断药（Ⅰ）—M胆碱受体阻断药教学要求（一）掌握阿托品的作用、应用及不良反应；（二）熟悉山莨菪碱、东莨菪碱、溴丙胺太林的作用特点及应用；（三）了解其他阿托品生物碱的特点。胆碱受体阻断药（I）-M胆碱受体阻断药胆碱受体阻断药(CholinoceptorBlockingDrugs)又称抗胆碱药,能与胆碱受体结合而无活性,并能妨碍ACh或ACh激动药与胆碱受体结合,因而产生拮抗胆碱的作用。组成：1.天然形成的生物碱：阿托品、东莨菪碱2.天然生物碱的半合成衍生物3.合成生物碱：后马托品、哌仑西平第一节阿托品和阿托品类生物碱一、阿托品生物碱类阿托品（atropine）阿托品多从颠茄、莨菪、曼陀罗中提取（消旋体）；左旋体是东莨菪碱，M胆碱受体阻断药，作用非常广泛。颠茄曼陀罗莨菪【药理作用机制】选择性M受体阻断（但对M受体亚型选择性低），大剂量对NN受体也有阻断作用。阿托品Atropine【药理作用】阿托品的作用广泛，各器官对阿托品的敏感性不一样，从高到低依次为：腺体分泌减少—瞳孔开大和调节麻痹—心率增快—膀胱和胃肠道平滑肌的兴奋性下降—中枢作用【药理作用】1.抑制腺体分泌汗腺、唾液腺最强泪腺、呼吸道腺体胃酸分泌（较弱）。治疗量——皮肤干燥，口干。2.对眼的影响：与毛果芸香碱相反（1）扩瞳：阻断M受体→松弛瞳孔括约肌→去甲肾上腺素能神经支配的瞳孔开大肌的功能占优势→扩瞳。•扩瞳(2)升高眼内压：瞳孔扩大，虹膜向周边方向退缩→前房角间隙变窄，房水流通不畅→导致眼压升高。(3)调节麻痹：睫状肌松弛而退向外缘，悬韧带被拉紧→晶状体变扁，其折光度减小→视近物模糊、视远物清楚，此为调节麻痹。晶状体悬韧带睫状肌3.平滑肌松弛内脏平滑肌，对过度活动或痉挛的内脏平滑肌松弛作用更明显。作用强度比较：胃肠道＞膀胱＞胆管、输尿管、支气管＞子宫•抑制胃肠道平滑肌痉挛，缓解胃肠绞痛；•尿道、膀胱逼尿肌张力和收缩幅度↓，缓解尿急、尿频；•对胆管、支气管解痉作用弱4.心脏作用主要为抗迷走作用(1)心率治疗量：部分病人因阻断了副交感神经节后纤维(即突触前膜)上的M1受体→抑制负反馈→ACh释放↑→HR短暂↓较大剂量：可阻断窦房结M2受体，解除迷走神经对心脏的抑制作用→HR↑（作用强度取决于迷走神经张力）。(2)房室传导拮抗迷走神经过度兴奋引起的传导阻滞和心律失常。5.血管和血压•治疗量：无明显影响。•大剂量：扩张血管，解除小血管痉挛，改善微循环，此作用与阻断M受体无关。6.中枢神经系统•治疗量(0.5-1mg)：无明显作用；•较大剂量(1-2mg)：兴奋延髓和大脑，出现呼吸加深加快、烦躁不安、多言等现象；•中毒剂量(10mg以上)：可产生明显中枢中毒症状，可出现幻觉、方位感障碍及惊厥等现象；严重中毒时则出现昏迷。【临床应用】1.解除平滑肌痉挛(各种内脏绞痛)：(1)对胃肠绞痛疗效最好；(2)对膀胱剌激症状疗效次之，如尿频、尿急；(3)对胆绞痛、肾绞痛疗效较差，需合用哌替啶等镇痛药。2.减少腺体分泌：(1)全身麻醉前给药：目的是减少呼吸道腺体的分泌防止吸入性肺炎的发生。(2)严重盗汗和流涎症。3．眼科应用：•虹膜睫状体炎：使虹膜括约肌和睫状肌松弛，活动减少，有利消炎和止痛；与毛果芸香碱交替使用还可预防虹膜与晶状体粘连。•验光配镜：使睫状肌的调节功能充分麻痹，晶状体充分固定，可准确测定晶状体的屈光度。•检查眼底：扩瞳以利检查。——扩瞳作用可持续1—2周，调节麻痹也可持续2—3天，视力恢复较慢，目前常用作用较短的后马托品取代之。只在儿童验光时使用【临床应用】4.抗缓慢型心律失常用于治疗因迷走神经过度兴奋所致的窦性心动过缓、窦房阻滞和房室阻滞。5.抗休克大剂量：治疗中毒性肺炎、中毒性菌痢、暴发性流脑等所致的感染中毒性休克。6.解救有机磷酸酯类中毒可迅速解除M症状。需早期、足量、反复应用，达到“阿托品化”。【不良反应】1.治疗量常见的副作用：口干、视力模糊、心悸、瞳孔扩大、皮肤干燥、体温升高、尿潴留等。2.大剂量兴奋中枢：出现烦躁不安、多言、谵妄、惊厥等反应。3.严重中毒可由兴奋转入抑制，出现昏迷，最终可因呼吸麻痹而致死。阿托品的不良反应的表现与剂量的关系剂量不良反应的表现0.5mg轻度口干和乏汗1mg口干、心率加快、瞳孔轻度扩大2mg显著口干、心悸、瞳孔扩大、视近物模糊5mg上述症状加重、语言不清、烦躁不安、皮肤干燥、小便困难、肠蠕动减少10mg上述症状加重、脉速而弱、呼吸加快加深、出现谵妄、幻觉、惊厥等严重中毒中枢兴奋转入抑制、出现昏迷、呼吸麻痹等最低致死量成人：80~130mg；儿童：10mg中毒解救最低致死量：成人80-130mg儿童10mg（1）常规：洗胃、导泻、输液等。（2）毒扁豆碱、毛果芸香碱、新斯的明等。抢救有机磷中毒时，阿托品过量（中毒）禁用抗胆碱酯酶药。(3)中枢兴奋—安定对抗。抢救有机磷中毒时阿托品过量中毒,选择毒扁豆碱和新斯的明是否合适?为什么？应选择何种药物?问题山莨菪碱是唐古特莨菪中提取的生物碱，为左旋体，人工合成品为消旋体，称654-2。【药理作用】1.松弛胃肠平滑肌作用较阿托品弱，但选择性较高，毒副作用较小。2.扩张血管，改善微循环作用与阿托品相当。3.抑制腺体分泌、扩瞳作用弱：为阿托品的1/20～1/10。4.脂溶性低，不易通过血脑屏障，中枢作用弱。【临床运用】常用于胃肠绞痛、感染性休克（已取代阿托品）。山莨菪碱(anisodamine,654)青光眼及前列腺肥大者禁用。东莨菪碱（scopolamine)东莨菪碱是洋金花的主要成分。【药理作用】1.中枢抑制作用：小剂量镇静，较大剂量催眠，个别人表现为兴奋。有欣快作用，易造成药物滥用。2.抑制腺体阿托品，扩瞳稍差阿托品。3.心血管作用：比较弱。【临床运用】1．麻醉前给药：最常用，优于阿托品。2．抗晕动病，防晕：乘车、船，预防效果好；妊娠、放射病呕吐有效3．抗帕金森：缓解肌震颤和流涎症状禁忌症同阿托品第二节颠茄生物碱的合成、半合成代用品一、扩瞳药后马托品(homatropine)扩瞳作用与阿托品相似，但短暂（1~2天）应用：扩瞳，眼底检查；调节麻痹，测屈光度。托吡咔胺对眼影响快速而短暂，1/4天消失二、合成解痉药（一）季胺类异丙托溴铵、噻托溴铵非选择性M受体阻断药，扩张支气管平滑肌，用于慢性阻塞性肺部疾病。溴丙胺太林（普鲁本辛，propanthelinebromide）【药理作用】选择性抑制胃肠M受体：①抑制胃肠平滑肌收缩强而持久(6h)；②减少胃液分泌③很少有中枢作用【临床运用】用于十二指肠溃疡、胃肠痉挛和泌尿道痉挛、遗尿症和妊娠呕吐不良反应同atropine，中毒量——神经肌肉传递阻滞（二）叔胺类解痉药贝那替秦（胃复康）【药理作用】①缓解胃肠道平滑肌痉挛②抑制胃酸分泌③易通过血脑屏障，安定作用【临床运用】消化道溃疡、胃肠痉挛（特别适合焦虑症者）三、选择性M受体阻断药哌仑西平(pirenzepine)替仑西平(telenzepine)特点：选择性阻断M1受体，抑制胃酸及胃蛋白酶的分泌，用于消化性溃疡病的治疗。不兴奋中枢（不易通过血脑屏障）、较少口干及视力影响。教学要求（一）熟悉两类肌松药作用的异同和用途及严重不良反应的解救；（二）了解神经节阻断药的作用及应用第九章胆碱受体阻断药（II）—N胆碱受体阻断药第九章胆碱受体阻断药（II）—N胆碱受体阻断药NN胆碱受体阻断药(神经节阻滞药)N胆碱受体阻断药NM胆碱受体阻断药(骨骼肌松弛药)第一节神经节阻断药•神经节阻断药（NN-cholinoceptorBlockingDrugs，organglionicblockingdrugs）又称为NN受体阻断药，能与神经节的NN受体结合，竞争性地阻断ACh与其结合，使ACh不能引起神经节细胞除极化，从而阻断了神经冲动在神经节中的传递。•这类药物对交感神经节和副交感神经节都有阻断作用，因此其具体效应常视两类神经对该器官支配以何者占优势而定。第一节神经节阻断药植物神经节阻断后交感和副交感神经优势效应比较美卡拉明（美加明）樟磺咪芬【药理作用】对交感和副交感神经节都有阻断作用交感神经占优势：扩张血管(静脉和小动脉)→回心血量↓、心输出量↓→BP↓↓副交感神经占优势：眼：扩瞳；腺体：口干、胃肠道分泌减少；非血管平滑肌：便秘、尿潴留。【临床应用】抗高血压，不良反应多，现已被替代麻醉时控制血压，以减少手术区的出血。用于主动脉瘤手术，可以降压并防止交感神经反射。第二节骨骼肌松弛药又称为Nm受体阻断药(NM-cholinoceptorblockingdrugs)，作用于神经肌肉接头后膜的Nm胆碱受体，产生神经肌肉阻滞作用，故亦称为神经肌肉阻滞药，为全麻用药的重要组成部分。肌松药只能使骨骼肌松弛麻痹，而不产生麻醉作用，不能使病人的神志和感觉消失，也不产生遗忘作用。按其作用机制不同，可将其分为两类：除极化型肌松药和非除极化型肌松药一、除极化型肌松药肌松作用有二个时相：Ⅰ相（除极化）：与NM受体结合→后膜去极化→短暂的肌肉收缩。Ⅱ相（脱敏）：持续除极→膜离子通道长期关闭→对ACh不反应→骨骼肌松弛。琥珀胆碱(suxamethonium，succinylcholine）又称司可林scoline【药理作用】松弛骨骼肌：iv.1分钟起效，2钟达作用达高峰，5分钟作用消失。为延长作用时间可采用静脉滴注法。松弛顺序：以颈部和四肢肌肉松弛最明显，舌、咽喉、咀嚼肌次之。颈部肩胛腹部四肢。【作用机制】结合神经肌肉接头突触后膜的NM受体→产生与ACh相似而更为持久的去极化作用→终板NM受体不再对ACh产生反应→阻断神经冲动的传递使骨骼肌松弛。肌松前有短暂的肌束颤动。【作用特点】（1）早期短时肌束震颤（肌肉去极先后不一）（2）连续给药产生快速耐药（3）中毒时，禁用新斯的明（增强毒性）？（4）治疗量不阻断神经节【药动学】口服不吸收，静滴可延长作用时间。被血液和肝脏中假性胆碱酯酶水解。琥珀胆碱由假性AChE水解，假性AChE分布广，但在神经肌肉接头处浓度低，代谢慢（0.1-2min）而ACh为真性ChE水解（100μ秒），新斯的明也抑制假性ChE，使琥珀胆碱浓度升高，加重中毒。中毒时，为什么禁用新斯的明？【临床应用】1.主要用于气管内插管、气管镜、食管镜和胃镜检查。2.辅助麻醉。静脉滴注延长作用时间，可以减少麻醉药用量，保证手术安全。病人清醒时有窒息感。使用时应先用硫喷妥钠麻醉后，再用琥珀胆碱。[不良反应]1.窒息过量可致呼吸肌麻痹，严重窒息多见于遗传性缺少假性AChE的病人，应准备人工呼吸机。2.肌束颤动：用药后有肩胛、胸部肌肉疼痛，可持续3~5天。3.血钾升高：持续去极化，释放K+入血。4.其他：腺体分泌增加，组胺增加，恶性高热（特异质反应）。【药物相互作用】1.在碱性溶液中分解，不宜和硫喷妥钠混合用。2.环磷酰胺、氮芥、普鲁卡因、可卡因等降低假性ChE活性，可增强琥珀胆碱作用。3.氨基苷类抗生素、多粘菌素B也有阻断神经肌肉接头作用，不宜合用。二、非除极化型肌松药又称竞争型肌松药,能与ACh竞争神经肌肉接头的Nm胆碱受体，使骨骼肌松弛，其本身不引起突触后膜的去极化，抗胆碱酯酶药可拮抗其肌松作用。【药理作用】1.起效快，静滴3-6min，持续80-120min。2.肌松前无肌束震颤，肌松顺序：眼→四肢→颈、躯干→肋间肌。3.吸入性全麻药、氨基甙类抗生素有协同作用。4.过量中毒可用新斯的明对抗或用呼吸机。5.治疗量可阻断神经节，并促进组胺释放，血压下降【临床应用】作用时间长，不易逆转，副作用多，已少用，10y以下儿童对此药敏感，特别是4y以下，不宜使用筒箭毒碱（d-tubocurarine）其它药物泮库铵：作用强筒箭毒碱5-10倍，长效类，持续120-180min.维库铵：作用较强，中效类，维持30-40min阿曲库铵：中等强度，中效类，维持30-40min。不阻断NN受体，促组胺释放作用弱，适合于手术肌松、已基本上取代了筒箭毒碱。