离子通道概论

第21章离子通道概论及钙通道阻滞药离子通道（ionchannels）•细胞膜，跨膜蛋白质•选择性（selectivity）•通透性（permeation）Ca2+、Na+、K+•细胞生物电活动的基础一、简史二、离子通道的特性•离子选择性：离子大小选择性和电荷选择性•门控：通道闸门的开启和关闭过程，通道表现为三种状态：激活：通道开放，允许离子顺浓度差和电位差通过膜失活：外来刺激不能使其开放关闭：安静时钠通道所处状态，外来刺激可使其进入激活状态三、离子通道的分类•按通道激活方式：1.电压门控离子通道（voltagegatedchannels，VGC）：膜电压变化如：Na+、K+、Ca2+、Cl-2.配体门控离子通道(ligandgatedchannels，LGC)：递质和通道受体如：GABA受体、N胆碱受体3.机械门控离子通道：细胞膜表面张力如：内耳毛细胞，将机械能（声波）转化为电信号•按通透离子成分：1.Na+通道：0期去极化2.Ca2+通道•电压门控：L、N、T、P、Q、R•外Ca2+内流，2期平台期•受体激活：RyRs受体、IP3Rs，内Ca2+释放钠通道（sodiumchannels）激活：电压门控功能：维持细胞膜兴奋性和传导钙通道（calciumchannels）为[Ca2+]0内流通道，调节[Ca2+]i浓度电压门控钙通道：①L型(DHPs敏感的钙通道）：外钙内流②T型：调节心脏自律性3.钾通道（potassiumchannels）1）电压依赖性钾通道▶外向延迟整流钾通道（KV）:产生Ik电流，去极化激活，参与复极化慢激活整流钾通道(Iks)快激活整流钾通道(Ikr)▶瞬时外向钾通道：Ito，去极化激活，1期复极化▶起搏电流(If)：超极化激活，内向整流电流AdrAch↑心率↓窦房结、房室结、希浦系统起搏电流心肌细胞复极3期2）钙依赖性钾通道(Kca)：电压及Ca2+依赖性，调节血管张力电导激活K+通道开放→K+外流→膜复极化和超极化→激活后血管扩张[膜去极化和Ca2+内流→血管收缩]3）内向整流钾通道:维持4相静息电位、参与3相复极Kir通道：存在于心肌细胞（心室、心房、Pf）4相静息电位，3相复极KATP通道：能量耗竭时激活，与心肌缺血预适应有关K+外流→APD缩短→↓心肌收缩性↓耗氧→保护心肌；引起缺血性心律失常。血管平滑肌-开放→C超极化→Ca2+内流↓→血管扩张Ach激活的钾通道（KAch）:心房、窦房结、房室结[Ach+M2-R]→通道开放→超极化→负性心脏作用↓窦房结起搏HR↓↓房室传导[Ach]4.氯通道（chloridechannels）:兴奋细胞——稳定细胞膜非兴奋细胞——维持其负的膜电位Cl–-HCO3–交换K+-Cl–Na+-k+-Cl–转运系统（利尿药）GABA受体氯通道（镇静催眠药）最富生理意义的阴离子Ca2+内流K+外流Ca2+内流K+外流的进行性衰减Na+内流的进行性增强生理性Na+-Ca2+离子交换自律细胞动作电位四、离子通道的生理功能•决定细胞的兴奋性、不应期和传导性•介导兴奋—收缩藕联和兴奋分泌藕联•调节血管平滑肌的舒缩•参与细胞跨膜信号转导过程•维持正常形态和功能完整性第二节作用于离子通道的药物一、作用于钠通道的药物－钠通道阻滞药•局麻药、抗癫痫药、Ⅰ类抗心律失常药二、作用于钾通道的药物和作用及其应用1.钾通道阻滞药（PCBs）：阻滞KATP▶磺酰脲类--降低血糖；▶索他洛尔--抗心律失常•2.钾通道开放药（PCOs）：KATP，促钾外流①苯并吡喃类：克罗卡林②吡啶类：尼可地尔；③嘧啶类：米诺地尔④氰胍类：吡那地尔；⑤苯并噻二嗪类：二氮嗪⑥硫代甲酰胺类⑦1，4二氰吡啶类•▶扩张血管---高血压、心绞痛、心梗、CHF等第三节钙通道阻滞药calciumchannelblockers,CCB•钙拮抗药（calciumchannelblocker）是指能选择性地阻滞Ca2+经细胞膜上电压依赖性钙通道进入胞内、减少胞内Ca2+浓度，从而影响细胞功能的药物。•Ca2+拮抗药与Mg2+作用的比较Ca2+拮抗药Mg2+作用效应阻滞Ca2+通道外Ca2+的内流减少无Ca2+相反的作用对抗Ca2+化学性竞争对抗Ca2+作用一、钙离子的生理意义（1）神经细胞的兴奋性（2）神经递质的释放（3）肌肉收缩（包括心肌、平滑肌、骨骼肌）（4）腺体分泌（5）细胞的运动心脏工作肌收缩窦房结、房室结（起搏、传导）动静脉（冠状、肺、外周）收缩平滑肌收缩肥大细胞组胺释放腺体分泌释溶酶体酶血小板聚集、收缩、胞排神经细胞递质释放Ca2+钙离子的生理意义一、钙通道阻滞药分类（L型通道）（一）选择性钙拮抗药：心血管剂量不阻滞Na+通道。1．苯烷胺类：维拉帕米、加洛帕米等。2.二氢吡啶类：硝本地平、尼莫地平、氨氯地平3.苯并噻氮卓类：地尔硫卓（二）非选择性钙拮抗药：兼阻滞Na+通道1．二苯哌嗪类：桂利嗪、氟桂利嗪等。2．普尼拉明类：普尼拉明3．其他类：哌克西林二、对钙通道的作用机制(一)作用于钙通道的状态钙通道有三种状态：静息态、开放态、失活态。钙拮抗药分别作用于不同的功能状态而发挥作用如：维拉帕米作用于开放态，地尔硫卓作用于失活态，硝苯地平则主要作用于静息态。(二)频率依赖性通道开放的频率与药物的阻滞强度呈正相关，即开放的频率越快，药物作用越强。药物对频率的依赖性有不同如：维拉帕米和地尔硫卓明显，而硝苯地平则无。(三)受体间的相互影响二氢吡啶类或地尔硫卓类受体被药物占领后均会提高对方受体对药物的亲和力；而维拉帕米受体被占领后则减弱另二类受体对药物的亲和力。反之亦然。三、钙通道阻滞药的药理作用与临床应用【药理作用】1.对心脏的作用（1）负性肌力作用：心收缩力↓维拉帕米地尔硫卓硝本地平（在位心脏↑）（2）负性频率、负性传导作用：阻滞Ca2+内流，窦房结和房室结（0、4相）等慢反应细胞的自律性↓；传导性↓不应期↑，有利抗心律失常。维拉帕米地尔硫卓硝本地平（疗效差）。2.舒张平滑肌作用（1）舒张血管平滑肌：肌浆网发育差，主要靠外钙内流。①舒张动脉强，静脉弱。②舒张冠脉（输送、侧枝、阻力血管）—改善心肌供血，治疗各型心绞痛。③舒张外周血管—治疗高血压、外周血管痉挛病（硝本地平等）④舒张脑血管—治疗缺血性脑病（尼莫地平、桂利嗪）（2）松弛支气管较明显，对胃肠、输尿管、子宫差3．抗动脉粥样硬化(1)Ca++内流↓，减轻钙超载所致动脉壁损伤(2)抑制平滑肌细胞的原癌基因（c-fos）异常表达；抑制动脉基质蛋白合成，使血管顺应性↑。(3)抑制HMG-CoA（3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A）还原酶基因的表达；抑制脂质过氧化，保护内皮细胞。(4)抑制血管增强生长因子依赖性低密度脂蛋白(LDL)受体基因的转录等，增强LDL受体基因转录和表达，从而降低胆固醇。动脉粥样硬化4.对红细胞、血小板作用二类细胞膜上存在受体、电压调空钙转运系统。（1）红细胞：Ca++↑,膜脆性↑,易破坏而溶血；（2）血小板：Ca++↑,激活血小板集聚。抑制血小板聚集钙通道阻滞药阻滞外Ca++内流，改善血液流变学，降低循环阻力，并能改善组织血液供应，长期应用可阻止冠脉损伤的发展。5.对肾功能的影响舒张血管降低血压同时，肾血流量↑,尚有排钠利尿作用。三种钙拮抗药对心血管作用的比较硝本地平维拉帕米地尔硫卓冠脉张力-------冠脉流量+++++++扩外周血管+++++心率0，++--心收缩力0，+0，-0，-房室结传导0--房室结ERP0--+增加-减少0无影响【临床应用】1．高血压：各期高血压，常用硝本地平其他药也有效。2．心绞痛（1）稳定型：维拉帕米、地尔硫卓、硝本地平均有效。发作次数↓硝酸甘油用量↓运动耐量↑，改善心电图。（2）不稳定型：维拉帕米、地尔硫卓，硝本地平（不单用）+β阻断药。（3）变异型：扩血管强，三药均有效，常首选硝本地平。3.心律失常：用维拉帕米、地尔硫卓，不用硝本地平（心率↑）。室上性心动过速—疗效好房颤、房扑—有效（少数转窦性心律）4.脑血管疾病：尼莫地平、氟桂嗪治疗脑缺血性疾病。5.其他：还治疗雷诺病、支气管哮喘、动脉粥样硬化等。不良反应（1）外周水肿：非水钠潴留，系毛细血管血流不均，硝本地平维拉帕米地尔硫卓（2）扩血管：头痛、心悸等；孕妇禁用。（3）窦性心动过缓、传导阻滞、严重心衰—禁用维拉帕米、地尔硫卓。硝本地平禁用低血压。四、常用药物：硝本地平1.扩血管强：扩外周血管—治高血压、雷诺病。舒张冠脉—变异、稳定型心绞痛。不稳定型—和用β阻断药。2.抑制心脏弱：心率↑，无抗心律失常应用。3.抗血小板集聚、抑制平滑肌增生，有利于治疗心血管疾病。维拉帕米、地尔硫卓1.抑制心脏明显：负性频率、肌力、传导治疗室上性心律失常。2.舒张冠脉—治疗各型心绞痛。舒张外周血管—治疗高血压。氨氯地平:属第二代而二氢吡啶类特点:1.口服吸收好，长效（t1/236h，1次/d），降压波动小。2.明显增加冠脉微血管ON量，心肌耗氧↓，逆转心肌肥厚等。应用：高血压、各型心绞痛、慢性心衰。尼莫地平扩脑血管强：降压不明显时即扩脑血管（强效），还保护脑细胞，治疗脑血管功能障碍。