药学评价

徐江平新药的药学评价第一节概述一、概念药学评价(Pharmaco-evaluation)是从化学方面对新药进行研究和考察,以确保药品的质量，达到标准化、规范化，是新药评价的基础，贯穿新药评价的全过程。1.研究新药的化学结构、理化性质、鉴别、检查和含量测定方法等；2.研制出安全、有效、可控、稳定和使用方便的新药剂型；二、内容：3.研制出适合于工业生产的原料药及其制剂的技术工艺路线；4.研究原料和制剂的稳定性；5.制订原料药及其制剂的质量标准；6.提供临床前评价和临床试验所需要的药品。1.确定药物研究苗头阶段2.临床前评价阶段3.临床评价阶段4.生产审批前评价阶段三、药学评价程序1.确定药物研究苗头阶段（应持慎重态度）（1）确定入选的化合物应是同类化合物中的最佳者（2）考察入选化合物的简要性质（3）确定临床用药的形式（4）调研（5）探索可能应用的剂型2.临床前评价阶段（完成上临床所需药学方面的工作）原料药制剂完成实验室小试确定剂型处方开始原料药稳定性研究制剂质量的研究新药的系统分析制剂初步稳定性和包装材料的研究制定质量标准生物利用度研究制定质量标准3.临床评价阶段以中试生产为中心4.生产审批前评价阶段总结申报资料一、化学结构的确证二、规范化的命名三、理化性质的研究四、合成路线的优选五、中试生产阶段六、质量研究七、稳定性研究第二节对原料药的药学评价一、化学结构的确证证明评价的新药正是所预测的化学结构一药多名异药同名外文药名缩写一药多名异药同名二、规范化的命名1.性状2.物理常数3.溶解度4.油水分配系数5.解离度（pKa值）6.晶型7.立体异构现象三、理化性质的研究1.要求合成步骤短，每步产率高2.要求采用的设备、技术条件和工艺流程简单尽可能采用通用技术和定型的常规设备3.原材料供应充足立足国内和价廉的原材料，尽量采用化工原料和工业级溶剂，价格便宜，又保证大量供应；四、合成路线的优选4.应考虑生产安全和环境保护尽量不使用有害气体、有毒物质的工艺和合成路线，尽量避免易燃易爆的危险操作，同时应考虑三废处理；5.注意原料、溶剂的回收和再利用。①考核②验证③进一步考验和完善④制订或修订⑤积累数据，完善中试生产资料⑥提出产品生产的成本五、中试生产阶段主要任务⑦提出回收利用和三废处理的措施⑧提出整个合成路线的工艺流程，各个单元操作的工艺规程，安全操作要求及制度1.鉴别2.含量测定3.杂质检查六、质量研究（1）方法灵敏度高、专属性强。（2）同时采用几种方法相互补充。（3）结合新药其他方面的性质，综合考虑。1.鉴别▲分析方法针对新药结构中主要基团（或有效基团）专属性准确性精密度检测限度定量限度选择性定量范围线性关系重现性▲原料药首选容量法2．含量测定杂质包括•生产中使用的原料、试剂、残留溶剂、中间体、反应副产物•外来杂质（如生产中使用的金属器皿、管道和不耐酸碱工具带入）•贮存过程中药品分解产生的杂质等。3．杂质检查包括化学的、物理的及微生物方面的变化。稳定性试验可分：初步稳定性研究稳定性研究七、稳定性研究(1)时间：在申报临床研究和临床验证前结束。1.初步稳定性研究的基本要求(2)样品：3批，该样品质量应与临床研究、临床验证用的样品一致与制定各项基础研究(药理、药代、毒理)用的样品一致与制定质量标准研究用的样品一致与所用容器、包装应该与进行临床研究、验证和上市的药品一致(3)对研究方法的要求：灵敏度高专属性好特别是对分解产物研究应考虑采用色谱法，如薄层色谱法、高效液相色谱法。(1)影响因素试验空气、光线、高温、高湿(2)加速试验(3)室温留样考察2.初步稳定性研究的内容和目的（1）影响因素试验：空气、强光、高温、高湿（2）加速试验（3）室温留样考察3．初步稳定性研究的具体做法注意①应按规定时间取样②一定要和0月比较③样品包装问题④样品批数性状熔点含量测定色谱检查降解产物4．初步稳定性研究考察项目5．结论第三节对制剂的药学评价一、剂型的确定二、制剂命名三、生物利用度试验四、稳定性试验评价制剂质量应从两个方面，一是体外质量，一个是体内质量。理想的剂型应该有效性安全性稳定性生物等效性均匀性一、剂型的确定1.制剂药品的命名2.说明用途或特点的形容词3.单方制剂的命名4.复方制剂命名5.制剂通用名称应注意不得用商品名；亦不得作为商品名进行商标注册。二、制剂命名生物利用度（Bioavailability）是指药物制剂中主药吸收程度和吸收速度的一种量度。三、生物利用度试验1.血药浓度用时间-曲线下的面积（AreaUnderCurve,AUC)；2.最高血药浓度，即峰值Cmax；3.达峰时间Tmax。测定生物利用度的程度和速度的三个主要特征参数：１．除去外包装２．低温影响试验３．留样观察的制剂４．制剂稳定性重点考察项目四、稳定性试验５．溶出度６．注射剂及液体制剂7.申报资料中室温留样考察结果一、药品质量标准分类二、药品质量标准制订原则三、药品质量标准制订的基础四、质量标准主要内容五、新药质量标准起草说明第四节新药（化学药）质量标准的研究原则：安全有效技术先进经济合理１.法定标准——三级标准指药典（国家药典）SFDA标准（部标准）省、自治区、直辖市药品标准（地方标准）２.其他标准包括：企业标准临床用药品质量标准生产用药品质量标准一、药品质量标准分类1.必须保证药品的安全、有效2.必须符合国家药典或其他法定标准的有关规定（国内外标准）二、制订药品质量标准的原则3.必须结合实验研究和生产的实际，考虑生产的全过程、稳定性等4.检测方法应具备先进性和实用性，经过反复试验，得到与真值相近的结果的方法，定入标准。在准确的前提下，尽可能选择简便易行的方法，尽量避免使用有毒试剂。1．查阅文献和新药的命名2．新药化学结构的确定3．生产工艺4．不同晶型药品的研究5．杂质的检测研究三、药品质量标准制订的基础6．定性定量方法的研究7．药理及毒理作用研究8．药代动力学研究9．制剂学的研究10.贮存条件的研究包括：名称、性状（含物理常数)、鉴别、检查、含量测定、含量限度和对照品等另外还有:作用与用途、用法与用量、规格、注意和贮藏。四、质量标准主要内容包括：中文名英文名汉语拼音名化学名现在不要求拉丁名（一）名称药物的性状是药品质量的重要表征之一，包括药品的：聚集状态晶型色泽味嗅溶解行为稳定性物理常数（二）性状指的是固体还是液体，注意描述其颜色，结晶还是颗粒、粉末，疏松程度；液体还要描述是不是粘稠等。１．聚集状态不同晶型的药物，其外观、溶解行为、稳定程度及其生物活性、生物利用度都会不同，因此必须细致地研究后作描述。２．晶型对具有色泽的药物应作恰当描述。色泽与药物化学结构有非常密切关系，分子结构中具有不饱和碳链和碳环的高共轭体系，一般具颜色；３．色泽对某些药物具有的特殊臭味也应有恰当描述。特定的环基，如吡啶环引入，就有较重的臭，苯环上引入一ＮＣＳ基，就有茴香之气味。４．嗅味（odor)一般要做药物在水、醇、醚、酸、碱中的溶解度（即极性、非极性溶剂中的溶解度）。５．溶解行为物理常数也在性状项内描述，指:熔点馏程比旋度折光率粘度相对密度吸收系数等６．物理常数１．生成气体法２．生成颜色３．生成沉淀４．制成衍生物药物５．色谱鉴别６．光谱鉴别（三）鉴别（强调专属性）检查项目纯度检查有效性检查安全性检查某些关系到制剂质量的检查对影响药品有效性和安全性的杂质是检查重点。（四）检查（1）有针对性检查某些特殊杂质（2）检查影响药品质量的杂质（3）检查危害健康的杂质（4）检查一般杂质１.制订杂质检查的四个原则薄层色谱法高效液相色谱法２．有关物质检查主要存在问题1.对有关物质认识不全面2.方法学研究不深入3.将有关物质考察与稳定性试验研究中降解产物的考察混为一谈4.TCL方法重现性、精确度与HPLC法比较受到限制，杂质分离效果不佳（1）溶出度（2）释放度测定（3）含量均匀度（4）气雾剂的每揿主药含量3．制剂通则要求检查的项目当原料药制成制剂后该杂质不会再增加者，就不再检查；会再分解成该杂质，要检查；经加工成制剂后和贮存中产生的杂质，应订入该制剂的质量标准中。4．原料药中控制的杂质制成制剂后是否还要制订该项检查随着环保意识、劳动保护意识的加强，这部分内容得到强化。应限制使用乙睛、氯仿、二氯甲烷、甲苯、吡啶、二氧六环、环氧乙烷等26种溶剂。5．有机溶剂残留量检查中国药典自2000年版起已根据ICH的规定，对工艺中常用的溶剂重新规定了限度。工艺中只要用到上述溶剂，则在成品中要做残留量检查。通常采用GC方法，沸点高的溶剂可直接进样检测，沸点低的可用顶空法进样检测。中国药典中列出的溶剂其残留量可按药典的方法直接进行检测，其他溶剂残留量的检测应有方法学研究。过去的新药申报中往往不太重视此点，一般只检测最后重结晶所用的溶剂，其他不检测。在工艺中常使用苯、二氯乙烷，在今后的研究中最好革除，如果一定要用，就要严格控制，苯残留量小于2ppm，二氯乙烷残留量小于5ppm。①要根据药物化学结构、剂量、大小、剂型特点和理化性质综合考虑；②所用的分析方法应该是测定药物中对生理作用有效的部分；③分析方法专属、灵敏、准确、精密和稳定。（五）含量测定（1）西药原料应首选容量法。（2）原料药含量测定应该做精密度试验，也就是重现性试验。1．原料药的测定方法（3）原料药如果不能用容量法测定含量时，再考虑采用重量法。（4）如果这两类方法都不适用时，考虑采用紫外分光光度法。（1）制剂的含量测定方法紫外分光光度法容量法高效液相色谱法方法学考证精密度试验（重现性试验）准确度试验（回收率试验）线性试验（线性与范围）空白测定（基准对照）对复方制剂，每个成分都应测定含量。2．制剂1．要考虑是原料还是制剂，原料限度要求高些；制剂相对低一些。2．要考虑剂型与药用途径同一。3．要考虑测定方法。（六）含量限度3．要考虑工艺和实际水平。4．要考虑主药含量多少，原则上主药含量小，限度适当宽；主药含量大，适当严。1.作用与用途、用法与用量，应该以药理、药代、毒理、临床试验为基础；2.用法与用量也要以实验结果为基础；3.贮藏应以稳定性研究结果支持。（七）其他质量标准的建立，重点：◆外观要详述◆理化常数要确切◆鉴别要专属性强◆检查：对影响药品安全、有效的杂志要进行控制，尤其是有关物质◆含量测定要进行方法学研究在实际制订药品质量标准时，以上内容不一定各项都有详细资料，因此只要对其主要内容有清晰合理的说明就可。可以认为，质量标准可用于判断药品的质量水平，而起草说明则可以反映出制订药品质量标准的水平。