药学院中药药剂学教研室

1药学院中药药剂学教研室学习目标知识目标能正确描述滴丸的制备工艺能应用滴制法制备滴丸能力目标掌握滴丸的概念和制备方法第二章滴丸剂丸剂的分类•按赋形剂分：水丸、蜜丸(大蜜丸、小蜜丸、水蜜丸)、糊丸、蜡丸、浓缩丸。•按制法分：泛制丸、塑制丸、滴制丸。一、概述第二章滴丸剂一、概述泛制法：在转动的容器中，将中药细粉与赋形剂交替润湿、撒布，不断翻滚，逐渐增大的制丸方法。塑制法：中药细粉加适宜的黏合剂混匀，制成软硬适宜、可塑性较大的丸块，再依次制丸条、分粒、搓圆而成丸粒的制丸方法。一、概述5（一）滴丸剂概念•《一部》定义：一、概述•《二部》定义：固体或液体药物与适宜的基质加热熔融后溶解、乳化或混悬于基质中，再滴入不相混溶、互不作用的冷凝液中，由于表面张力的作用使液滴收缩成球状而制成的制剂。一、概述（二）滴丸剂特点1.改变药物溶出速率选择不同的基质，可以调节释药速度。（1）速效、高效滴丸：选用水溶性基质，可在骤冷条件下形成固体分散体，药物以分子、微晶或亚稳态微粒等高能态形式存在，易于溶出，故能提高难溶性药物的溶出速度及生物利用度。速效救心丸、复方丹参滴丸。灰黄霉素滴丸：疗效为微粉片的2倍。一、概述（2）缓控释滴丸：选用非水溶性或肠溶性基质滴制成丸，可控制药物的释放，起缓释或肠溶的作用。缓释：使滴丸中的药物在较长时间内缓慢溶出而达长效。控释：使药物在滴丸中以恒定速度溶出药物。特别对于难溶性或生物利用度低的药物，在制备缓控释制剂时可考虑滴丸剂型，可在控制药物释放的同时增加生物利用度。一、概述盐酸利多卡因缓释滴丸口服吸收良好，但首过效应可消除70%以上，生物利用度低，舌下含化则可避免首过效应。氯霉素控释眼丸：圆环状，放入结膜囊内，每10天1次。酒石酸锑钾肠溶滴丸：用明胶溶液作基质成丸后，用甲醛溶液处理，使明胶的氨基在胃液中不溶在肠液中溶解。一、概述2.增加药物稳定性滴丸可将易水解、氧化而分解或易挥发的药物包埋于其中而增加稳定性。如：舒胸片中川芎挥发油具有行气活血、祛风止痛的功效，但在长期存放过程中，大部分挥发油挥发掉，制成滴丸后减少了挥发油的散失，提高了药物疗效。苏冰滴丸、芸香油滴丸、牡荆油滴丸。一、概述3.降低毒副作用吲哚美辛疗效确切，但是因为胃肠道刺激性大，影响临床广泛应用。制成滴丸，增加溶解度，提高吸收，减少剂量，从而达到减少对胃肠道刺激性的目的。一、概述4.剂量准确、液体药物固体化主药在基质中分散均匀，所以剂量准确，滴制条件易控制，较一般丸剂或片剂重量差异小。某些液体药物可用滴制法制成固体滴丸。一、概述5.设备简单、操作方便、利于劳动保护设备由滴管、保温装置和冷却容器组成。将药物混合于基质中，通过滴管将药液滴入冷凝液中，干燥即可。无研磨粉碎过程，不产生粉尘，适合于工业化大生产。一、概述（三）滴丸基质1.滴丸基质的要求•与主药不发生反应，不影响主药的疗效和检测。•熔点较低，但在室温下又能凝固成固体，加入一定量的药物后仍然能够保持上述性质。•对人体无害。一、概述2.常用基质•水溶性基质：聚乙二醇类、聚氧乙烯单硬脂酸酯、硬脂酸钠、泊洛沙姆等；•非水溶性基质：硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、虫蜡、蜂蜡、氢化植物油、十八醇等。•混合基质：增大药物融化时的溶解量，调节溶散时限，有利于滴丸成型，常用PEG6000加适量硬脂酸。一、概述（四）冷凝液1.滴丸冷却液的要求•化学惰性：不溶解主药和基质，不发生反应；•密度适宜：应与液滴的密度接近，使滴丸缓缓下沉或上浮，充分凝固，丸形圆整。•粘度适宜：使液滴与冷却液间的黏力小于液滴的内聚力，收缩凝固成丸。一、概述2.常用冷凝液•水溶性冷凝液：水及不同浓度乙醇、稀酸溶液等，适于非水溶性基质滴丸；•非水溶性冷凝液：液状石蜡、二甲基硅油、植物油或其混合物等，适于水溶性基质滴丸。一、概述滴丸的制备原理是基于固体分散法。1.固体药物分散在基质中的状态①形成固体溶液固体溶剂（基质）溶解固体溶质（药物）而成。药物颗粒被分散到最小程度，即分子或胶体大小，有的呈均匀透明体，故称玻璃液。二、药物在基质中的状态二、药物在基质中的状态②形成微细晶粒某些难溶性药物与水溶性基质熔成溶液，但在冷却时，由于温度下降，溶解度小，药物会部分或全部析出，由于骤冷条件，基质粘滞度迅速增大，药物来不及集聚成完整的晶体，只能以胶态或微细状的晶体析出。二、药物在基质中的状态③形成亚稳定型结晶或无定型粉末晶型药物在制成滴丸过程中，通过熔融、骤冷等处理，可增大药物的溶解度。二、药物在基质中的状态2.液体药物分散在基质中的状态①使液体固化即形成固态凝胶（基质与药物相互溶解）②形成固态乳剂在熔融基质中加入不溶的液体药物，再加入表面活性剂，搅拌，使形成均匀的乳剂，其外相是基质，内相是液体药物，在冷凝成丸后，液体药物即形成细滴，分散在固体的滴丸中。二、药物在基质中的状态③由基质吸收容纳液体药物如聚乙二醇6000可容纳5%～10%的液体。对于剂量较小、难溶于水的药物，可选用适当溶剂，溶解后加入基质中，滴制成丸。二、药物在基质中的状态三、滴丸剂的制备基质药物均匀分散滴制冷却洗丸干燥选丸质量检查包装滴丸三、滴丸剂的制备保温脱气80～90℃24滴丸机示意图三、滴丸剂的制备下行法上行法四、滴丸的质量检查外观要求大小均匀，色泽一致，无黏连现象，表面无黏附的冷凝液。重量差异滴丸剂的平均重量重量差异限度0.03g以下或0.03g±15%0.03g以上或0.30g±10%0.30g以上±7.5%四、滴丸的质量检查包衣:26溶散时限四、滴丸的质量检查27•肠溶滴丸四、滴丸的质量检查28（一）丸重•r：滴出口半径；：药液的表面张力r2理论丸重＝五、影响滴丸成型的关键因素五、影响滴丸成型的关键因素60％40％291.滴管口径•内径：在一定范围内，管内径大则丸较重。但内径过大时药液不能充满管口，反而造成重量差异。•管壁厚度：初滴时，丸重决定于滴出口的内径，随后药液对管壁的湿润面越来越大，圆周也逐渐增大，增加重量差异。研究表明，将滴出口的管壁减为0.2mm以下，可使丸重稳定。五、影响滴丸成型的关键因素302.温度•温度降低时，显著增大，丸重也增加。•温度降低时，药液的黏滞度增大，能充满较大的滴管口，丸重增加。•操作过程应保持恒温。五、影响滴丸成型的关键因素313.滴出口与冷却剂的距离•不宜﹥5cm。•距离过大，液滴会因重力作用而被撞成细小液滴，产生重量差异。（也影响圆整度）五、影响滴丸成型的关键因素32（二）圆整度1.液滴的大小•面积大，收缩成球体的力量强。小液滴单位重量的面积大，因此小丸的圆整度较好。2.液滴在冷却剂中的移动速度•速度越快，受的力越大，现状越扁。•可减小液滴与冷却剂的比重差；增大冷却剂的黏滞度。五、影响滴丸成型的关键因素333.冷却剂的温度•液滴经空气滴至冷却剂表面时，被撞成扁球状并带有空气，在下降时逐渐手段成球形并逸出气泡。•若液滴冷却过快，空气来不及逸出产生空洞、拖尾，则丸粒不圆整。•梯度冷却法（40-50℃,20-30℃,4-10℃）五、影响滴丸成型的关键因素34（三）溶散时限•滴丸在储存过程中可出现溶出速度变慢的现象。其原因是在熔融状态时药物在基质中形成过饱和溶液，在放置过程中药物由原来的分子或无定型状态逐渐析出结晶而使溶出变慢。•可采用降低药物浓度的方法解决。•如：灰黄霉素固体分散体在浓度≤5%时，储存期间不会转变成溶出速度慢的结晶。五、影响滴丸成型的关键因素1.灰黄霉素滴丸①灰黄霉素极微溶于水，对热稳定；mp为218℃～224℃；PEG6000的mp为60℃，以1∶9比例混合，在135℃时可形成固体溶液。经骤冷，使95%灰黄霉素均以2微米以下的微晶分散。②口服抗真菌药，对头癣等疗效明显，但不良反应较多。制成滴丸，可提高生物利用度，降低剂量，从而减弱其不良反应、提高疗效。③有效剂量是100目细粉的1/4、微粉（粒径5微米以下）的1/2。【实例分析】滴丸制备分析六、实例分析【处方】灰黄霉素1份PEG60009份冷却剂：含43%煤油的液体石蜡【制法】取PEG6000在油浴上加热至约135℃，加入灰黄霉素细粉，不断搅拌使全部熔融，趁热过滤，135℃保温，用内、外径分别为9.0、9.8mm的滴管滴制，滴入冷却剂中，冷凝成丸，以液体石蜡洗丸，至无煤油味，用毛边纸吸去粘附的液体石蜡，即得。六、实例分析2.芸香油肠溶滴丸【处方】芸香油200ml硬脂酸钠21g虫蜡8.4g水8.4ml【制法】以上组分，加热至100℃使全部熔融，65℃保温，由冷却剂的下部滴入1％硫酸水溶液冷却剂中，冷凝成丸，以冷水洗丸，除尽硫酸，用毛边纸吸去粘附的水迹，即得。【实例分析】滴丸制备分析六、实例分析在滴丸表面形成一层硬脂酸（掺有虫蜡）薄壳而制成肠溶滴丸，避免了芸香油对胃的刺激作用，减少了恶心呕吐等副作用。1.正交试验法益心酮滴丸：L9(3)4正交表。•因素：基质的配比（PEG4000和PEG6000的比例）、冷却剂的温度、药液的温度；•指标：丸重变异系数、圆整度、溶散时限；•结果：采用直观分析法和方差分析法得出最佳工艺条件。七、滴丸成型工艺常用的试验方法七、滴丸成型工艺常用的试验方法2.均匀设计法咽立爽滴丸、米槁心乐滴丸的制备工艺等。3.单因素考察法如用不同的基质和冷却剂对舒心滴丸成形的考察。七、滴丸成型工艺常用的试验方法滴丸包装：生产线八、滴丸的生产线