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从研究到临床:探索瑞戈非尼生存获益的优势人群L.CN.MKT.09.2017.3906目录从CORRECT到CONCUR1哪些患者使用瑞戈非尼获益可能更大?2瑞戈非尼—创新中国结直肠癌治疗选择32在既往经治疗的转移性结直肠癌亚洲患者中进行的瑞戈非尼+最佳支持治疗对比安慰剂+最佳支持治疗(CONCUR):一项随机、双盲、安慰剂对照III期研究(2012.4~2013.11)在既往经治疗的转移性结直肠癌患者中进行的瑞戈非尼单药治疗(CORRECT):一项国际、多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期研究(2010.4~2011.7)31.GrotheyA,etalLancet2013381:303–3122.LiJ,etalLancetOncol2015;16:619–629CORRECT研究:为一项全球性研究,涉及国家包括澳大利亚、比利时、加拿大、中国、捷克共和国、法国、德国、匈牙利、以色列、意大利、日本、荷兰、西班牙、瑞士、土耳其和美国1CORRECT&CONCUR:研究设计4CONCUR研究:为一项亚洲的临床试验,涉及国家及地区包括中国、香港、韩国、台湾及越南21.GrotheyA,etalLancet2013381:303–3122.LiJ,etalLancetOncol2015;16:619–629随机瑞戈非尼:口服,160mg/天(服用3周,停用1周)+最佳支持治疗安慰剂(服用3周,停用1周)+最佳支持治疗纳入760例mCRC患者:既往接受标准治疗:氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康、贝伐单抗和西妥昔单抗或帕尼单抗(如果为KRAS野生型)2:1随机•主要终点:总体生存期•次要终点:无进展生存期,客观缓解率,疾病控制率和安全性•第三终点:疾病缓解/稳定持续时间,生活质量(QOL),PK,生物标志物•主要终点:总体生存期•次要终点:无进展生存期,客观缓解率,疾病控制率和安全性•第三终点:疾病缓解/稳定持续时间,QOL,PK,生物标志物瑞戈非尼:口服,160mg/天(服用3周,停用1周)+最佳支持治疗安慰剂(服用3周,停用1周)+最佳支持治疗2:1纳入200例mCRC患者:既往接受标准治疗:氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康、贝伐单抗和西妥昔单抗,或帕尼单抗(如果为KRAS野生型)CORRECT&CONCUR:基线特征51.GrotheyA,etalLancet2013;381:303–312;2.LiJ,etalLancetOncol2015;16:619–629CORRECTCONCUR瑞戈非尼(n=505)安慰剂(n=255)瑞戈非尼(n=136)安慰剂(n=68)中位年龄,岁(IQR)61(54–67)61(54–68)58(50–66)56(49–62)男性比例,%62606349种族,%亚洲人比例1514100100中位BMI,kg/m225262323ECOGPS0/1,%52/4857/4326/7422/78KRAS野生型/突变型/未知,%41/54/537/62/237/34/2943/26/313线的转移性疾病治疗的患者比例,%49473840之前靶向生物治疗,%无任一(抗VEGF,抗EGFR或两者均是)抗VEGF,但不抗EGFR抗EGFR,但不抗VEGF抗VEGF和抗EGFR01004805201005204841592418183862192518ECOGPS,东部肿瘤协作组的绩效状况;EGFR,表皮生长因子受体;IQR,四分位数间距;VEGF,血管内皮生长因子。CORRECT&CONCUR:OS(主要终点)CONCUR研究随机分组后时间(月)1007550250024681012141618总体生存期(%)瑞戈非尼160mg安慰剂删失患者中位OS8.8vs6.3个月HR0.55(95%CI0.40-0.77)P=0.00016随机分组后时间(月)1007550250024681012141618总体生存期(%)瑞戈非尼160mg安慰剂删失患者中位OS6.4vs5.0个月HR0.77(95%CI0.64-0.94)P=0.0052CORRECT研究1.GrotheyA,etalLancet2013381:303–3122.LiJ,etalLancetOncol2015;16:619–6296瑞戈非尼160mg安慰剂删失患者中位PFS3.2vs1.7个月HR0.31(95%CI0.22-0.44)P0.0001瑞戈非尼160mg安慰剂删失患者中位PFS1.9vs1.7个月HR0.49(95%CI0.42-0.58)P0.0001随机分组后时间(月)1007550250024681012141618无进展生存期(%)随机分组后时间(月)1007550250024681012141618无进展生存期(%)CONCUR研究CORRECT研究CORRECT&CONCUR研究:PFS(次要终点)71.GrotheyA,etalLancet2013381:303–3122.LiJ,etalLancetOncol2015;16:619–629既往未接受靶向治疗(未接受抗VEGF或者抗EGFR治疗)中位OS(月)━瑞戈非尼(组(n=56):9.7━安慰剂组(n=26):4.9HR(95%CI):0.31(0.19–0.53)既往接受过靶向治疗(接受抗VEGF或者抗EGFR治疗或者两种治疗都接受过)中位OS(月)━瑞戈非尼(组(n=80):7.4━安慰剂组(n=42):6.7HR(95%CI):0.78(0.51–1.19)意向治疗人群ECOG,美国东部肿瘤协作组.LiJ,etal.LancetOncol.2015;16:619–29化疗失败后应用瑞戈非尼治疗可使mCRC患者中位OS达到9.7个月8*非-CR/无疾病进展归类为疾病控制率,与疾病稳定的分类标准相同†CORRECT研究:CR或PR或SD(患者随机分组后6周内疾病稳定不纳入分析);CONCUR研究:CR或PR或SD(随机分组后≥6周)。均根据RECISTv1.1进行定义n(%)CORRECT研究CONCUR研究瑞戈非尼(n=505)安慰剂(n=255)瑞戈非尼(n=136)安慰剂(n=68)完全缓解(CR)0000部分缓解(PR)5(1)1(1)6(4)0疾病稳定(SD)216(43)37(15)62(46)5(7)非-CR/无疾病进展*4(1)1(1)2(1)0疾病控制率†207(41)38(15)70(51)5(7)单边检验P值P0.0001P0.0001CORRECT&CONCUR研究:DCR(次要终点)91.GrotheyA,etalLancet2013381:303–3122.LiJ,etalLancetOncol2015;16:619–629CORRECT&CONCUR:瑞戈非尼的总体安全性较好*Duringtreatmentorupto30daysposttreatment.†AdverseeventsweregradedusingNCI-CTCAEversion3.0(CORRECT)andversion4.0(CONCURandCONSIGN).‡Safetyanalysesarebasedon753patientswhoinitiatedtreatment.NCI-CTCAE,NationalCancerInstitute-CommonTerminologyCriteriaforAdverseEvents.1.GrotheyA,etal.Lancet.2013;381:303–312;2.LiJ,etal.LancetOncol.2015;16:619–629;3.GrotheyA,etal.Presentedat:ESMO17thWorldCongressonGastrointestinalCancer,Jul1–4,2015,Barcelona,Spain;4.VanCutsemE,etal.Presentedat:TheESMO17thWorldCongressonGastrointestinalCancer,Jul1–4,2015,Barcelona,Spain.患者比例(%)CORRECT†1,3CONCUR†2,3瑞戈非尼(n=500)‡安慰剂(n=253)‡瑞戈非尼(n=136)安慰剂(n=68)任何级别,不管是否与研究药物有关1009710088≥3级78497144严重444032265级1315910导致治疗终止1813146导致剂量减少383400导致治疗中断61226316任何级别,药物相关93619746≥3级551454155级1010治疗相关不良事件*101.GrotheyA,etalLancet2013381:303–3122.LiJ,etalLancetOncol2015;16:619–629CORRECT&CONCUR:≥3级药物相关不良事件*024681012141618手足皮肤反应疲劳高血压腹泻低磷血症脂肪酶增加皮疹手足皮肤反应疲劳高血压腹泻低磷血症脂肪酶增加皮疹CORRECTCONCUR瑞戈非尼安慰剂11*治疗期间或治疗后30天内。†不良事件根据NCI-CTCAE3.0(CORRECT)和NCI-CTCAE4.0(CONCUR)进行分级。‡安全性分析基于753例接受过治疗的患者。1.GrotheyA,etalLancet2013381:303–3122.LiJ,etalLancetOncol2015;16:619–629CORRECT研究中瑞戈非尼不良事件发生率随时间呈下降趋势1大部分AEs发生在治疗的早期(1–2个周期内)2建议在治疗的头2个月内每周检测AEs3手足皮肤反应(HFSR)周期发生不良事件的患者比例(%)1234567835302520151050安慰剂瑞戈非尼肝功能异常周期发生不良事件的患者比例(%)1234567832.521.510.50安慰剂瑞戈非尼高血压周期发生不良事件的患者比例(%)123456782520151050安慰剂瑞戈非尼疲乏周期发生不良事件的患者比例(%)1234567850403020100安慰剂瑞戈非尼腹泻周期发生不良事件的患者比例(%)123456786050403020100安慰剂瑞戈非尼口腔黏膜炎周期发生不良事件的患者比例(%)123456782520151050安慰剂瑞戈非尼1.KhanGetal.CancerManagRes2014;6:93–103.2.2.GrotheyAetal.Lancet2013;381:303–12.3.3.DeWitMetal.SupportCareCancer2014;22:837–46.HFSR管理措施:•护士随访•护理包•尿素软膏•中药12与瑞戈非尼相关的重大不良事件多发生在治疗早期•与瑞戈非尼相关的最常见3级不良事件(AE)为手足皮肤反应(HFSR)、疲乏、腹泻、高血压和皮疹/脱屑•这些不良事件主要发生在治疗早期,中位时间范围为14.0–23.5天13出现时间(天)第1周期结束时GrotheyA,etal.JClinOncol.2013;31(suppl):abstr3637.CORRECT&CONCUR生物标记物分析在所有的突变亚组中,相比安慰剂,瑞戈非尼均表现出了临床获益未发现与治疗结局相关的特定预测性蛋白生物标志物没有证据表明KRAS,NRAS,PIK3CA或者BRAF的突变状态可以预测瑞戈非尼的治疗获益*NRASmutationalstatuswasnotassessedintheCORRECTtrial.1.TaberneroJandLenzH-J,etal.LancetOncol.2015;16:937–948.2.TeufelM,etal.JClinOncol.2016;34(Suppl):abstr672.GeneNHRforOS(95%CI)KRASWT650.57(0.30–1.11)Mutant780.50(0.31–0.83)NRASWT1330.54(0.36
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