江家骥 HCC筛查及其意义

HBV相关HCC风险预测与筛查福建医科大学附属第一医院肝病中心江家骥主要内容现有的HBV相关HCC风险预测模型我国HBV相关HCC的筛查策略探讨与展望Part1Part2Part3HBV相关HCC流行病学及危险因素HBV感染自然史全球3.5亿例慢性乙肝感染者130%的肝硬化和53%的HCC与慢性HBV感染有关2每年2.1万例肝移植手术31.中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙肝防治指南（2010年版）.中华肝脏病杂志2011;5:13-24；2.AshleyBrownetal.ExpertRevGastroenterolHepatol.2012Apr;6(2):187-98.3.ShimazonoY.BWorldHealthOrgan.2007;955-9624.EASLclinicalpracticeguidelinesJ.Hepatology2012articleinpressHBV相关HCC流行病学GLOBOCAN2008HBV相关HCC流行病学慢性HBV感染者5年累积HCC发病率5非活动性携带者CHB不伴肝硬化CHB伴代偿期肝硬化东亚1%3%17%欧洲0.1%1%10%1.TanYJ,etal.WorldJGastroenterol2011;17:4853-4857.2.EuropeanAssociationForTheStudyOfTheLiver.Hepatol2012;57:167-185.3.NgyuenVT,etal.JViralHepat2009;16:453-463.4.WongCH,etal.BiomedicalImagingInterventionJournal2006;2:e7.5.FattovichG,etal.JHepatol2008;48:335-352.肝细胞癌(HCC)是全世界第5大常见癌症，第3大常见死亡原因1,2全球约50%的HCC病例与HBV感染相关3。在HBV流行地区(东南亚，撒哈拉南部非洲),70–80%的HCC病例与HBV感染相关3,4约25%未治疗的CHB患者会发展成HCC1HBV相关HCC发病率在肝硬化患者中较高5HBV相关HCC的风险因素病毒风险因素HBV基因型CPC/BCPHBV变异Pre-S缺失突变宿主相关风险因素年龄40岁亚裔族群男性HCC家族史HCV或HDV感染长期黄曲霉毒素暴露酒精摄入量较高与宿主-病毒相互作用相关的风险因素肝硬化HBVDNA高水平HBsAg高水平持续HBsAg阳性持续HBeAg阳性HCC风险因素:持续高HBVDNA载量REVEAL纵向队列研究：按高HBVDNA持续性呈列的3653例IloejeUH,etal.LiverInternational2012;32:1333-41.HBVDNA从≥105拷贝/mL降至104拷贝/mL:–HCC风险低于持续HBVDNA≥105拷贝/mL–但是，仍比基线HBVDNA104拷贝/mL高4倍468101214161820调整后的HCC风险比*(95%CI)3.87.310.1≥105≥105≥105104-105104≥105HBVDNA(拷贝/ml)入组时的DNA：随访时的DNA*入组时相对于104拷贝/mL的风险未在随访时进行检测，采用Cox比例风险模型根据性别、年龄、吸烟和饮酒情况对数据进行调整HBsAg高水平是HCC独立危险因素TsengTC,etal.Gastroenterology2012;142:1140–1149ERADICATE-B研究2688例未治疗CHB患者：1097例HBVDNA2000IU/mL)，1068例HBVDNA2000IU/mLHCC独立风险因素:肝硬化REVEAL*纵向队列研究：HBsAg(+)患者随访13年1,21.ChenCJ,etal.JAMA2006;295:65-73.2.IloejeUH,etal.ClinGastroenterolHepatol2007;5:921-931.3.BeasleyRP,etal.Cancer1988;61:1942-1952.4.FattovichG,etal.Gastroenterology2004;127:S35-S50多变量调整后的HCCHR(95%CI)1P值性别–男性2.1(1.3-3.3).001饮酒1.6(1.1-2.4).009乙型肝炎e抗原–血清阳性2.6(1.6-4.2).001肝硬化†9.1(5.9-13.9).001HBVDNA水平,拷贝/mL‡300(检测不到)1.0.001§300-99991.1(0.5-2.3).8610000-999992.3(1.1-4.9).02100000-9999996.6(3.3-13.1).001≥100万6.1(2.9-12.7).001肝硬化是HBV相关HCC的最强风险因子之一CHB伴肝硬化患者患HCC的风险较无肝硬化CHB患者高3–10倍1-4长期有效抗病毒治疗可降低CHB和肝硬化患者HCC发生的风险肝硬化患者经抗病毒治疗仍有较高HCC发生风险，但HCC发生风险较未治疗组/安慰剂组低ExpertRev.Gastroenterol.Hepatol2011,5(3):323–339研究，年[ref.]NUCsn/N安慰剂/未治疗n/NRR(95%CI)RR(95%CI)随访（年）肝硬化Liaw,2004[29]†12/26012/1390.53(0.25-1.16)2.7Mstsumoto,2005[30]†0/6523/670.02(0.00-0.35)2.7Eun,2007[33]†5/11136/1110.14(0.06-0.34)4.4小计（95%CI）4363170.17(0.04-0.79)总事件：17（NUCs），71（安慰剂/未治疗）非齐性检验：X=9.87，d.f.=2(p=0.007),I2=79.7%总体效果检验：Z=2.26(P=0.02)非肝硬化Liaw,2004[29]†5/1764/760.54(0.15-1.95)2.7Mstsumoto,2005[30]†0/31227/3100.15(0.05-0.42)2.7小计（95%CI）4833860.21(0.10-0.47)总事件：9（NUCs），31（安慰剂/未治疗）非齐性检验：X2=2.48，d.f.=1(p=0.12),I2=59.7%总体效果检验：Z=3.80(P=0.0001)HCC病例:对照组:22.4%NUCs治疗组:3.9%HCC病例:对照组:8%NUCs治疗组:1.8%CBCSP研究（community-basedcancerscreeningprogram）台湾•1991年~2006年12月31日•5个城镇23820参与，437例新发生HCC，298例男性，139例女性•CBCSP集中研究11801男性HCC原因•应用causal-pie模型•populationattributablefractions(PAFs)和causal-pieweights(CPWs）LiaoS-F,etal.PLoSONE2012;7(4):e34779.doi:10.1371/journal.pone.0034779HBV相关HCC发生的其他因素LiaoS-F,etal.PLoSONE2012;7(4):e34779.doi:10.1371/journal.pone.0034779HCC的CPWsLiaoS-F,etal.PLoSONE2012;7(4):e34779.doi:10.1371/journal.pone.0034779总分配权重：HBV55.7%，HCV15.3%，饮酒2.0%，未知因素27.0%病毒-宿主不同因素的权重AxelHsu,etal.CurrHepatitisRep2011;10:106–111小结HCC发生率与HBV流行率呈正相关HBV感染可能通过多种途径导致HCC发生HCC发生受宿主、病毒相关的多种风险因素影响。肝硬化、高HBVDNA水平、高HBsAg水平是HCC发生的独立危险因素，目前需要将这些危险因素予以量化主要内容现有的HBV相关HCC风险预测模型我国HBV相关HCC的筛查策略建议Part1Part2Part3HBV相关HCC流行病学及危险因素数种HBV感染者HCC预测模型1YuenMF,etal.JHepatol2009;50:80–88；2WongVW,etal.JClinOncol2010;28:1660–65；3YangHI,etal.LancetOncol2011;12:568–74.4WongGLH.etal.JournalofHepatology(2013),doi:模型研究对象入组危险因素Cutoff值临床意义GAG-HCC820例年龄、性别、肝硬化、HBVDNA10110年NPV99%CU-HCC1005例建模424例验证年龄、肝硬化、ALB、BIL、HBVDNA510年NPV97%REACH-B3584例建模，1505例验证年龄、性别、ALT、HBVDNA、HBeAg810年NPV98%LSM-HCC1,035例建模，520例验证年龄、ALB、HBVDNA、LSM115年NPV99.4%~100%GAG-HCC预测模型的建立•病例-队列（case-cohort）研究•CHB患者（未治疗）820例，leave-one-outcross-validation•5年HCC检出率4.4%，10年为6.3%YuenMF,etal.JHepatol2009;50:80–88单因素分析发现（Cox回归分析）HCC发生危险因素为：•男性(P=0.025,RR2.98)•高龄(P0.001,RR1.07)•高HBVDNA载量(P=0.02,RR1.28)•CP区变异(P=0.007,RR3.66)•肝硬化(P0.001,RR7.31)GAG-HCC预测模型的意义•GAG-HCC=16×性别（男=1，女=0）+年龄（岁）+3×HBVDNA（lg拷贝/ml）+19×C区变异（突变=1，野生株=0）+30×肝硬化（是=1，否=0）•cut-off值为1015年（95%CI）10年（95%CI）敏感性84.1%(67.7%,97.5%)88.0%(76.7%,95.3%)特异性76.2%(60.8%,90.7%)78.7%(73.8%,87.7%)PPV14.0%(10.0%,26.3%)21.7%(18.0%,32.9%)NPV98.3%(99.5%,99.9%)99.0%(98.0%,99.6%)YuenMF,etal.JHepatol2009;50:80–88CU-HCC模型建立•trainingcohort1005例，validationcohort424例•随访10年，HCC发生率为10.4%（trainingcohort）和10.6%（validationcohort）WongVW,etal.JClinOncol2010;28:1660–65CU-HCC模型判读WongVW,etal.JClinOncol2010;28:1660–65Low-riskMedium-riskHigh-riskscore55~19195年内不发生HCC可能性98.3%90.5%78.9%REACH-B评分系统Hwai-IYang,andPei-JerChen.ClinicalLiverDisease.2013;2(1)5-7.•3584例CHB患者，平均随访12年，共131例被诊断为HCCREACH-B模型的意义Hwai-IYang,andPei-JerChen.ClinicalLiverDisease.2013;2(1)5-7.LSM-HCC模型•1555例CHB患者•1,035例trainingcohort，520例validationcohort，随访69mon•HCC发生率：38例(3.7%)