IgA肾病的治疗―KDIGO临床指南解读

IgA肾病的治疗—KDIGO临床指南病例分享患者王耕芝，女，52岁，于2011-2-13因“尿中泡沫增多6月余，眼睑及双下肢水肿2个月”入我院。2011年1月26日于省立医院行肾穿刺，肾脏病理示IgA肾病。既往史：高血压病史2年余，口服珍菊降压治疗，血压控制不理想，波动于135-170/85-110mmHg,糖尿病病史1年，口服达美康治疗，血糖控制可。查体：BP：146/96mmHg。心肺腹无异常发现，双侧眼睑浮肿，双下肢中度水肿。24h尿蛋白定量10485.60mg/24h，白蛋白22g/L，肌酐202umol/L。病理免疫荧光结果：沿系膜区及毛细血管壁团块状荧光分布IgA++,IgG-,C3++,IgM+,C1q-。HE及特殊染色：共查见15个肾小球，显示6个肾小球完全纤维化，3个肾小球查见毛细血管丛局灶塌陷、硬化，其余肾小球系膜区节段性轻度增殖，系膜细胞4-5个增殖区，系膜基质节段性扩大，毛细血管壁皱缩，5个新旧不一的新月体，MASSON染色系膜区可见免疫复合物沉积，5个球囊粘连，40%肾小管萎缩，部分上皮细胞肿胀，肾小管管腔扩张，可见较多蛋白管型，40%肾间质纤维化，较多淋巴细胞浸润，间质内小动脉管壁广泛玻璃样变性、硬化。治疗经过入院后给予降压、降蛋白尿、活血化瘀等综合治疗。于2011年2月14日起口服强的松40mg治疗，同时联合应用环磷酰胺,分别于2011-2-14、2011-03-23、2011-4-22、2011-5-27、2011-6-24住院行环磷酰胺0.8g冲击治疗，目前激素减量至30mgqd。病情转归2011-6-20化验结果：白蛋白29.7g/L，肌酐211.9umol/L，葡萄糖3.77mmol/L，24h尿蛋白定量3729.60mg/24hIgA肾病Berger和Hinglais20世纪60年代后期报告亚洲最常见，占肾活检的30%~40%，在欧洲占20%，在北美占10%男:女=2~6:140%可进展至ESRD临床表现从临床角度可以将IgAN分为六个类型反复肉眼血尿大量蛋白尿无症状尿检异常血管炎高血压终未期IgAN肾脏病与透析肾移植杂志，2004IgA肾病病理IF：只有IgA沉积或以IgA沉积为主，大多数只限于系膜区，少数分布于毛细血管袢，C1q+少见，λ链阳性κ链LM：灶型，弥漫系膜增殖，既可以有肾小球固有细胞的改变，也可有各种炎性细胞的浸润，新月体形成等等。EM：电子致密物在系膜区沉积，系膜基质扩张，系膜细胞增殖，多数情况下，毛细血管壁无电子致密物沉积Ｈass病理分型IgA肾病分为5型：Ⅰ型轻微病变Ⅱ型局灶性节段性肾小球硬化样病变Ⅲ型局灶增生性肾小球病变Ⅳ型弥漫增生性肾小球病变Ⅴ型晚期慢性肾小球病变IgA肾病治疗临床路径IgA肾病预后差指标临床病理老年肾小球硬化男性新月体形成持续高血压IC在周围毛细血管袢沉积持续蛋白(1.0g/d)间质纤维化肾病综合征ACE基因DD型KDIGO是一个致力于改善全球肾脏病患者管理与预后的非盈利性组织，在全球相关领域专家秉承独立、公开、透明的原则下，经为期4年的文献检索与筛选、数据提取及证据归纳后，于2009年11月在《美国移植杂志》增刊上发表了具科学性、系统性、实用性、易懂性、代表性、公正性和权威性七大特征的临床实践指南.IgAN1.评估肾脏病进展的风险—指南1.3+1.4*建议全部病例在诊断时和随访期间观察蛋白尿、血压和eGFR以评估肾病进展的风险（未分等级）*建议观察病理特征以评估预后（未分等级）蛋白尿是决定IgA肾病预后的关键因素ReichHN,etal.JAmSocNephrol2007,18:3177蛋白尿[g/d]6个月测定的均值肾脏存活率IgA肾病新的组织病理学分类基本预后数据：系膜细胞增殖积分≤0.5或＞0.5的肾小球（M0/1）毛细血管内皮增殖—无或有（E0/1）局灶硬化/粘连—无或有（S0/1）肾小管萎缩/间质纤维化≤25%，26~50%，或50%（T0/1/2）其他资料：肾小球总数伴毛细血管内皮增殖的肾小球数毛细血管外增殖全球硬化局灶性肾小球硬化正在进行中的“VALIGA”—验证有效性RobertsIS,etal.KidneyInt2009CattranDS,etal.KidneyInt2009IgAN2：抗蛋白尿治疗—指南2.1+2.2*建议给蛋白尿1g/d的患者长期服用ACEI或ARB（1B）*如蛋白尿0.5~1g/d（儿童蛋白尿0.5~1g/1.73㎡），建议使用ACEI或ARB治疗（2D）IgACE：ACEI治疗儿童与年轻人IgA肾病66例患者，9~35岁，1g/d/1.73m2尿蛋白3.5g/d/1.73m2，CrCl50ml/min/1.73m2，终点：Ccr降低＞30%或蛋白尿增加＞3.5g/dCoppoR,JAmSocNephrol2007;18:1880（贝那普利）IgAN2：抗蛋白尿与抗高血压治疗—指南2.3+2.4*蛋白尿1g/d的IgA肾病患者，血压的靶目标值应130/80mmHg，最初蛋白尿1g/d者，血压的靶目标值125/75mmHg*建议在能够耐受的范围内逐步增加AECI/ARB的剂量，以使蛋白尿降至1g/d(2C)ACEI治疗IgA肾病：临床随机对照试验终点：Ccr下降30%Ccr下降30%+蛋白尿增加CoppoR,etal.JAmSocNephrol2007,18:1880IgAN3.1：皮质激素—指南3.1建议对采用3~6个月合理的支持疗法（包括ACEI或ARB和控制血压）后蛋白尿仍持续≥1g/d，GFR＞50ml/min的患者给予为期6个月的皮质激素治疗（2B）IgA肾病的治疗PragaM,etal.JAmSocNephrol2003,14:1578PozziC,etal.JAmSocNephrol2004,15:157ACEI治疗无ACEI治疗Probabilityofrenalsurvival(50%increaseofbaselineserumcreatinine)皮质激素治疗ACEI治疗皮质激素治疗无皮质激素治疗◆■激素+雷米普利治疗伴蛋白尿的IgA肾病—随机对照临床研究入选标准*IgA肾病，中度组织损伤（G2）*蛋白尿≥1g/d*eGFR≥50ml/min雷米普利（n=49）*血压靶目标120/80mmHg*蛋白尿靶目标1g/d*雷米普利起始剂量2.5mg/d，每月增加1.25mg/d，直至蛋白尿降至＜1g/d激素+雷米普利（n=48）*等量的雷米普利*加上口服强的松6个月*起始剂量1mg/kg/d，2个月后每月减少0.2mg/kg/dMannoC,etal.NDT2009,24:3694雷米普利激素+雷米普利-6.17-0.560-2-4-6-8平均年GFR下降（ml/min）西拉普利+激素与单用西拉普利治疗IgA肾病西拉普利（n=30）*起始剂量2.5mg/d*逐步增加剂量1.25mg/次直至5mg/d*血压靶目标125/75mmHg激素+西拉普利（n=33）*等量西拉普利*加口服强的松6~8个月—起始0.8~1mg/kg/d，2个月—每两周减少5~10mg.20103040501.00.80.60.40.20.0.........LogrankP=-0.06联合治疗组西拉普利组50%increaseofs-creatininePatientswithoutendpointMonths病人：IgA肾病，蛋白尿1~5g/d，eGFR≥30ml/min设计：前瞻性、随机、开放LvJ,etal.AmJKidneyDis2009,53:26IgA肾病治疗能用ACEI加皮质激素吗？FrankEitner和JurgenFloege近期研究在一组伴肾损伤进展高风险的患者中证实，激素加雷米普利对预防IgA肾病进展的作用优于单用雷米普利。然而，需要进一步的临床研究证实是否强化的支持疗法能与免疫抑制疗法相媲美。NatureReviewsNephrologyMay2010研究设计理想的支持疗法（ACEI、ARB、血压靶目标125/75mmHg、他汀类等）6个月后的基准：血压，蛋白尿，GFR中途退出蛋白尿3.5g/dGFR降低30%IgA肾病，18~70岁，eGFR30ml/min,蛋白尿0.75/d，高血压或GFR90ml/min有效者蛋白尿0.75g/d理想支持疗法检查蛋白尿如果蛋白尿0.75g/天无效者蛋白尿0.75g/天合理支持疗法（n=74）合理支持疗法+免疫抑制疗法（n=74）洗脱期（6个月）研究期（3年）EitnerF,etal.JNephrol2008,21:284随机IgAN4：免疫抑制剂—指南4.1建议在某些高危IgA肾病患者（GFR50ml/min,肾功能恶化，明显的蛋白尿，但无晚期组织瘢痕化），在优化抗高血压和抗蛋白尿治疗后，采用皮质激素加环磷酰胺（继以硫唑嘌呤）治疗（2D）强的松和细胞毒药治疗进展性IgA肾病—前瞻性对照研究38例IgA肾病患者Scr增高(最高3mg/dl)BallardieFW,etal.JAmSocNephrol2002,13:142强的松40~100mg(2年结束)+CTX1.5mg/kg/d3个月，然后硫唑嘌呤1.5mg/kg/d直至6年支持疗法19例19例血压维持≤160/90mmHg若病人在治疗时接受ACEI治疗，该抑制剂可继续使用，但随后不能改变作为一线治疗，使用CCB和β阻滞剂BallardieFW,etal.JAmSocNephrol2002,13:142强的松和细胞毒药治疗进展性IgA肾病—前瞻性对照研究平均动脉压[mmHg]对照组治疗组IgAN4:免疫抑制试剂—指南4.2~4.4*对于GFR＜30ml/min的患者，除非有新月体型IgA肾病伴快速GFR恶化，不建议用免疫抑制治疗（2C）*对这些患者建议持续应用抗蛋白尿和抗高血压治疗（2B）*不推荐用环孢素A或骁悉治疗IgA肾病骁悉治疗IgA肾病国家骁悉/安慰剂♂S-Crea蛋白尿基线值组织学ACEIAT-Bl结果骁悉vs对照比利时n=21n=1276%1.5±0.11.4±0.11.9±0.31.3±0.4Ⅱ~Ⅳ等级Churg√骁悉无作用美国n=17n=1585%2.6±1.22.2±0.72.7±1.62.7±1.470%Ⅴ等级Hass√骁悉无作用中国n=20n=2030%1.5±0.21.7±0.21.8±0.21.9±0.385%Ⅱ~Ⅲ等级Hass√蛋白尿减少中国n=31n=31?????蛋白尿减少+肌酐稳定MaesBetal,KidneyInt2004FrishGetal,NDT2005TangSetal,KidneyInt2005ChenXetal,ZhonghuaYiXueZaZhi2005IgAN5：其它治疗—指南5.1~5.3*不建议用鱼油治疗IgA肾病（2D）*不建议用抗血小板试剂治疗IgA肾病（2C）*不建议进行扁桃体切除术治疗IgA肾病（2C）IgAN6:非典型IgA肾病的治疗微小病变伴有肾小球IgA沉积*对表现为肾病综合征、病理学改变为微小病变伴肾小球IgA沉积的患者建议按微小病变进行治疗（2B）新月体型IgA肾病*对IgA肾病伴快速进展的新月体形成患者，建议按ANCA血管炎的治疗，采用皮质激素和CTX（2D）IgAN6:非典型IgA肾病的治疗伴有肉眼血尿的急性肾损伤*对伴有肉眼血尿的急性肾损伤患者，在肾功能损伤开始后至少5天肾功能无改善者，应进行肾活组织检查（未分等级）*IgA肾病在肉眼血尿发作时进行肾活检显示仅有急性肾小管坏死和小管内红细胞管型者，建议给予支持疗法（2C）小结*对伴有蛋白尿（＞1g/d）的IgA肾病患者长期用RAS阻断剂治疗*对经合理支持疗法（包括RAS阻断剂和控制血压）后蛋白尿仍持续≥1g/d、肾功能相对完好的患者给予6个月激素治疗