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第2章食品中外源化学物的来源与在体内的生物转运2.1食品中外源化学物的来源：天然物、衍生物、污染物、添加剂。天然物是食品本身含有的衍生物是食物在储放和加工烹调过程中产生的污染物和添加剂都属于外来的①功能团，如多酚②生理作用物质，如胆碱酯酶抑制剂或活化剂③产生毒素，如生氰甙，存在于木薯和豆类中④致癌物，如苏铁植物中的苏铁素具有致突变和致癌性。⑤抗营养物，能产生营养缺乏或干扰身体对营养素吸收利用的物质称为抗营养物动物性有害物质2.2食品中外源化学物在体内的生物转运外源化学物，经过吸收(absorption)→分布(distribution)→生物转化即代谢(metabolism)→排泄(excretion)过程，即是机体对化学物进行一系列处置的过程外源化学物在体内的动态变化过程统称为毒物动力学(毒动学)，主要发生变化的参数有质、量两方面，毒物动力学常被写成ADME过程生物转运：外源化学物在体内的吸收、分布和排泄的过程称为生物转运，即为外源化学物在体内量改变的过程生物转化：外源化学物经酶催化后，化学结构发生改变的代谢过程也称为生物转化，即为外源化学物在体内质改变的过程2.2.1被动转运被动转运（passivetransport）是一种顺浓度梯度的跨膜运输，运输过程中不消耗能量。包括简单扩散、膜孔过滤和易化扩散三种㈠简单扩散:又称脂溶扩散。大多数化学毒物经简单扩散方式通过生物膜。外源化学物从生物膜的高浓度一侧向低浓度一侧扩散的过程，当两侧达到动态平衡时，扩散即中止简单扩散方式的条件是：膜两侧存在浓度梯度化学毒物必须具备一定脂溶性化学毒物必须是非电离状态简单扩散不消耗能量，不需载体，不受饱和限速与竞争性抑制的影响简单扩散的影响因素：除生物膜两则浓度梯度差可以影响简单扩散外，还有其他因素亦可对简单扩散过程发生影响１）外源化学物在脂质中的溶解度：以脂／水分配系数来表示，即外源化学物在含有脂和水的体系中，在分配达到平衡时，其在脂相和水相中浓度的比值(脂相中的浓度/水相中的浓度)注意：脂水分配系数越大，越容易透过生物膜而进行扩散一种外源化学物如在水中溶解度过低，即使脂水分配系数很大，也不容易透过生物膜进行扩散既易溶于脂肪又溶于水的外来化合物，最容易透过生物膜进行扩散２）外源化学物的电离或解离状态：呈离子状态的外源化学物不易通过生物膜非解离状态的外源化学物则容易透过外源化学物的离解程度决定于本身的解离常数(pKa)和所处介质中的酸碱度(pH)（二）膜孔滤过膜孔滤过是分子质量较小的外源化学物通过生物膜上膜孔的过程毛细血管和肾小球的膜的孔（4nm）可通过相对分子质量小于50000的分子大部分细胞的膜孔（0.4nm），只能通过相对分子质量小于100，不带电荷的极性分子如水、乙醇、尿素、乳酸等水溶性小分子和O2、CO2等气体分子通过凡是分子直径小于孔道直径的物质，皆可在流体静压或渗透压作用下，随同大量水流跨过细胞膜而被转运。外源化学物可以水作为载体，随之而被动转运由于许多化学毒物的相对分子质量相对较大，因此，滤过不是化学毒物透过细胞膜的主要转运方式（三）易化扩散易化扩散指不溶于脂的外源化学物，利用载体由高浓度向低浓度移动的过程。又称载体扩散，可能是膜上蛋白质载体特异地与某种化学毒物结合后，分子内部发生构型变化而形成适合该物质通过的通道而进入细胞易化扩散只能按顺浓度方向转运，不需消耗能量2.2.2主动转运外源化学物可逆浓度梯度转运需消耗能量需载体参加：载体对转运的外源化学物有特异选择性；载体可达饱和状态，转运量有一定极限；同一载体转运的两种化学毒物间可出现竞争性抑制2.2.3膜动转运膜动转运（cytosis）是细胞与外界环境进行的一些大分子物质交换过程，其特点是在转运过程中生物膜结构发生变化。膜动1）入胞作用：又称内吞作用，一些固态颗粒物质进入细胞是由于当其与细胞膜接触后，可改变膜的表面张力，引起外包或内凹，将异物包围进入细胞，这种转运方式称吞噬作用。对液滴称为胞饮2）出胞作用又称外排作用：某些大分子物质通过此种方式从细胞内转运细胞外2.3吸收外源化学物从接触部位通过生物膜屏障进入血液循环的过程称为吸收一）吸收方式：1）消化道吸收2）呼吸道吸收3）皮肤吸收4）其它途径：作为特殊吸收途径，皮下注射、肌肉注射和静脉注射等是临床常用的给药方式，在毒理学实验中还有腹腔注射等染毒方式2.3.1经胃肠道吸收1）经胃肠道吸收的特点和影响因素：A、消化道是外源化学物的主要吸收部位，从口腔到直肠的各个部位都可吸收外源化学物B、进入消化道内的脂溶性的非解离型的有机化学物分子以简单扩散方式通过消化道粘膜上皮层到达粘膜的血液中C、简单扩散被认为是最基本最重要的吸收方式。单纯扩散主要取决于胃肠道腔内pH、外源化学物的脂溶性等D、外源化学物本身的理化性质外，外源化学物的经消化道吸收主要受胃肠蠕动(滞留时间)、胃肠道内充盈程度、胃肠液的pH值(胃液和胆汁分泌)、胃肠道存在的食物和外源化学物、肠内菌丛的影响等2）首过效应由于消化道血液循环的特点，除口腔和直肠外，从胃和肠吸收到局部血管的物质都要汇入肝门静脉到达肝脏之后再进入体循环外源化学物在从吸收部位转运到体循环的过程中已开始消除，此未到体循环就被在胃肠道粘膜、肝和肺代谢和排泄的现象称为首过效应(first-passeffect)2.3.2经呼吸道吸收空气中的外源化学物经呼吸道吸收是重要的途径。从呼吸道上端到下端的管径不断缩小，起到过滤作用而防止大颗粒气溶胶到呼吸道最末端的肺泡气态物质水溶性影响其吸收部位，易溶于水的气体在上呼吸道吸收，水溶液性较差的气体可深入肺泡，并主要通过肺泡吸收气态物质到达肺泡后，主要经简单扩散透过呼吸膜而进入血液，吸收速度主要受肺泡和血液中物质的浓度(分压)差和血／气分配系数血／气分配系数：是气体在呼吸膜两侧的分压达到动态平衡时，在血液内的浓度与在肺泡空气中的浓度之比。系数愈大，气体愈易被吸收入血液气溶胶的吸收各种外源化学物与灰尘、细菌、病毒、植物花粉和孢子等皆可形成固体气溶胶，气溶胶的吸收受颗粒大小和水溶性影响一般直径≥5μm的颗粒物通常在鼻咽部沉淀直径15μm颗粒物主要沉淀在肺的气管、支气管区直径≤1μm的颗粒物可达到肺泡颗粒物从肺泡中清除的效率不高2.3.3经皮肤吸收皮肤是对外源化学物的天然屏障，吸收比较困难，四氯化碳、杀虫剂等高脂溶性物质可以吸收，吸收量大可以引起全身中毒一些多环芳烃和重金属也可经皮肤吸收外源化学物要经过皮肤的多层上皮细胞和结缔组织才能到达体液循环系统。与其脂溶性成正比，与分子量成反比（1）皮肤部位不同通透性不同，阴囊＞腹部＞额部＞手掌＞足底。物种不同皮肤通透性也不同：大鼠及兔的皮肤较猫的皮肤更易通透，豚鼠、猪和猴子的皮肤通透性与人相似（2）在皮肤角质层受损时通透性会提高；酸、碱和皮肤刺激物对皮肤产生损伤后其（3）在高温高湿的气象条件下，皮肤的血流量增加会提高吸收速率；脂溶性物质在（4）皮肤的血流量和接触面积也会影响外源化学物经皮吸收的效率2.3.4经其他吸收途径吸收注射作为特殊吸收途径，皮下注射、肌肉注射和静脉注射等是临床常用的给药方式，在毒理学实验中还有腹腔注射等染毒方式2.4分布分布指外源化学物吸收进入血液或淋巴液后，随体循环分散到全身组织器官的过程。血液循环中的外源化学物按浓度梯度从血液向组织液分布（一）影响分布的因素1）血流量和速度2）毛细血管的构造和血-器官屏障A、血脑屏障B、胎盘屏障C、其他屏障：血-睾丸屏障和血-眼屏障3）血浆蛋白结合4）贮存（二）毒物在体内的贮存进入血液的外源化学物在某些器官组织蓄积而浓度较高，如果外源化学物对这些器官组织未显示明显的毒作用，称为贮存库1.与血浆蛋白结合作为储存库（1）血浆中各种蛋白质都有结合其他化学物质的（2）外源化学物在血中存在的形式有血浆白蛋白结合型和未结合的游离型，两者之间处于平衡状态。白蛋白结合型可以认为是暂时性储存外源化（3）化学毒物与血浆白蛋白的结合是可逆的，由于各种原因结合型可再次游离，解离速度非常快，可用毫秒计（4）不同化学毒物与血浆白蛋白的结合有竞争性2.肝和肾具有和许多化学毒物结合的能力，因为这些组织的细胞中含有一些特殊的结合蛋白，能与许多有机酸结合，还能与一些有机阴离子、偶氮染料致癌物和皮质类固醇结合肾脏中含有较高浓度的金属硫蛋白，能与镉、汞、砷、铅结合。肝、肾既是毒物转化和排泄的重要器官，又是外源毒物储存的场所。3.脂肪组织作为储存库脂溶性高的外源化学物如多氯联苯类（PCBs）、有机氯农药（DDT、六六六）等进入体内不易被机体代谢，而容易储存在脂肪组织。脂溶性毒物对环境可造成长期的不良影响4.骨骼作为储存库骨骼中某些成分对某些化学毒物有特殊亲毒物在体内贮存的意义:减少在靶器官中的毒物的量，对急性中毒具有保护作用成为游离毒物的来源，具潜在危害2.5排泄排泄是外源化学物及其代谢产物向机体外转运的过程，是机体物质代谢全部过程中的最后一个环节排泄的主要途径１、随同尿液经肾脏排泄２、经肝脏随同胆汁排泄３、经肺随同呼出气排泄４、其它排泄途径2.6毒物动力学毒物动力学是应用动力学原理研究化学毒物在体内吸收、分布、生物转化、排泄等过程及其量变规律的学科。研究的目的就是对化学毒物在体内重要靶组织显示毒性作用的毒物水平提供详细的分析经典毒物动力学模型经典毒物动力学的基本理论是速率论和房室模型速率过程表明了化学毒物在体内吸收、分布、消除过程的转运速度，可分为一级和零级速率过程。化学毒物在体内的速率过程通常符合一级动力学过程，即化学毒物在体内任何时间吸收、分布、代谢和排泄的速度取决于该时刻化学毒物浓度梯度。化学毒物一旦被吸收后就很快进入体内并分布于组织和器官，经代谢和排泄过程消除。一级动力学表明化学毒物的吸收、分布、消除速率与所在部位的量成正比。在某些情况下，化学毒物在体内的吸收、消除是恒定的，这种情况下的吸收和消除符合零级动力学过程“房室模型”就是把化学毒物在体内的配置状态分为若干个隔室，凡在同一隔室内的化学毒物都处于动态平衡中，按上述理论给出的配置模型称房室模型。依据化学毒物进入体内分布速率的快慢，房室模型可分为一室开放模型、二室开放模型或多室模型一室模型是指毒物进入机体后均匀地分布到全身组织器官和体液中，迅速达到动态平衡，即可把整个机体看成毒物运转动态平衡的一个房室二室模型是指毒物进入机体后能很快进入机体某些部位，但对另一些部位需要一段时间才能完成，即可把机体分为毒物分布均匀程度不同的两个房室，毒物以较快速度分布到“中央室”，以较慢速度分布到“周边室”本章重点：外源化学物的来源简述外源化学物通过生物膜的方式生物转运；生物转化；ADME脂／水分配系数；血／气分配系数吸收；首过效应靶器官；储存库；储存库的意义机体内的主要储存库是什么？