最新川崎病诊治

川崎病诊治新进展郑州市儿童医院周丽•川崎病(Kawasakidisease,KD)，又名皮肤黏膜淋巴结综合征(MCLS)，1967年日本川崎氏首先报告，是急性自限性全身中小动脉系统血管炎，多侵犯冠状动脉，部分患儿形成冠状动脉瘤，其中少部分患儿冠状动脉可发生狭窄或血栓，甚至导致心肌梗死。病因发病机制及病理改变本病病因未明，但发病呈一定的流行性、区域性及明显季节性，有研究推测与感染有关，曾进行过多种病原研究，包括溶血链球菌、葡萄球菌、EB病毒、人类疱疹病毒-6（HHV-6）等研究，但多数研究未获得一致结果。KD急性期存在明显的免疫调节异常，免疫细胞活化是KD的基本免疫病理改变。存在微生物毒素类超抗原致病学说。川崎病的主要病理改变川崎病的主要病理改变为全身性非特异性血管炎。病程早期为全身微血管炎，约5日表现为冠状动脉内膜炎，10日左右波及全层动脉和周围炎，约12日部分病例在急性期形成动脉瘤(内膜弹性板断裂所致)。急性期后动脉瘤可以消退或持续存在，后者可有冠状动脉瘤的血栓形成，或冠状动脉内膜异常增厚、钙化、血浆成分浸润、肉芽增生，继而机化导致冠状动脉狭窄、闭塞或血管再疏通。在急性期心脏受累可表现为心肌炎、心内膜炎及心包炎。除心血管系统外，全身器官，如消化系统、呼吸系统、神经系统、肾、关节及皮肤等部位的血管亦可受损。诊断采用日本川崎病研究班推荐川崎病诊断标准(2002年2月修订，第5版)进行诊断[4]。发热持续5天以上(包括经治疗后发热5天者)。双侧眼球结膜充血。口腔表现：口唇潮红、皲裂、杨梅舌，口腔咽部黏膜弥漫性充血。不定形皮疹.。四肢末端变化：［急性期］手足硬性水肿，掌跖及指趾端红斑;［恢复期］甲床皮肤移行处膜样脱皮。在急性期非化脓性颈部淋巴结肿大。KD颈部淋巴结肿大的特征部位：以下颌角胸锁乳突肌起始部下方最多见。性质：肿大淋巴结为非化脓性。颈部淋巴结显著增大者为多发性淋巴结（每个淋巴结约1cm左右）聚集而成，与化脓性淋巴结（单个淋巴结）肿大不同，局部超声波检查可确认。诊断符合上述主要症状５项以上者即可诊断，４项符合，但在病程中经二维超声心动图或心血管造影证实有冠状动脉瘤（包括动脉扩张）者亦可诊断。但疾病不能被其他已知疾病所解释。不完全型(非典型)KD的定义•不符合典型KD的诊断标准的KD患者被诊断为不完全型KD.包括：•诊断标准中只有4项或3项，但UCG证明有冠状动脉瘤。具有6项诊断标准中的4项，但可见冠状动脉壁辉度增强。•同时要除外猩红热、渗出性红斑、出疹性病毒感染等发热性疾病。不完全型KD的临床特征•不完全型KD的主要症状表现率：颈部非化脓性淋巴结肿大表现率约为35%，不定形皮疹约为50%，口腔表现（口唇潮红、杨梅舌、口腔咽部黏膜弥漫性充血）约为65%，四肢末端变化约为70%。双侧眼球结膜充血约为75%。•发病年龄：多见于小于6月-1岁或大于4岁儿童，尤其是年龄小于6个月者。（3）符合川崎病患儿的临床特征（参见KD病临床表现的主要症状和参考项目）冠状动脉病变符合日本川崎病研究班规定冠状动脉瘤的标准（5岁以下冠状动脉内径＞3mm，5岁以上冠状动脉内径＞4mm，或内径大于远端连接血管直径的1.5倍以上）（4）实验室诊断指标包括：血浆白蛋白≤3.0g/dl、贫血，丙氨酸转氨酶升高，病程7天后血小板≥45万/mm3，外周血白细胞计数≥1.5万/mm3，尿液白细胞≥10个/HP。（2）对于年龄≤6个月的婴儿，不明原因的发热≥7天，都应该进行实验室检查，如果发现全身炎症反应的证据，即使患儿没有任何其他的川崎病的临床表现，也应当对患儿进行超声心动图检查。（6）在该诊疗策略中以下3种情况为UCG检查为阳性：冠状动脉左前降支（LAD）或右冠状动脉（RCA）z积分≥2.5；（1）由于对诊断川崎病尚缺乏金标准，因此这个诊断策略并不是来自于循证的研究，而是基于临床专家的一致意见。（7）如果UCG为阳性，对于发热在10天内的患儿应当给予正规治疗，而对于发热超过10天的患儿如果临床或实验室指标（如ESR、CRP）提示存在活动性的炎症反应也应正规治疗。或者符合以下冠状动脉病变特征中≥3条：包括冠状动脉壁辉度增强、冠状动脉变形（lacktapering）、左心室功能下降、二尖瓣反流、心包积液或LAD或RCAz积分为2~2.5。（5）能够在做UCG（超声心动图）前先给予治疗。（8）典型的手足脱皮是开始于指趾尖。。对疑诊不完全型川崎病的评价方法（1）发热≥5天，且具有2或3项临床指标（2）评价患儿特征（3）符合川崎病不符合川崎病评价实验室指标川崎病可能性不大CRP3.0mg/dl和ESR40mm/hCRP≥3.mg/dl和/或ESR≥40mm/h如持续发热每日观察病情≥3项辅助实验室标准（4）3项辅助实验室标准（4）继续发热2日不发热治疗和进行UCG检查（5）进行UCG检查无脱皮典型脱皮（8）UCG检查阳性（6）UCG检查阴性不继续评价进行UCG检查（6）治疗（7）持续发热热退再次复查UCG请临床专家会诊除外川崎病LMCA(cm)RCA(cm)LAD(cm)其他的临床表现心血管系统：•充血性心力衰竭、心肌炎、•心包炎及瓣膜反流•冠状动脉病变•中等大小的非冠状动脉瘤•雷诺现象•外周坏疽骨骼肌肉系统•关节炎、关节痛消化系统•腹泻、呕吐、腹痛•肝功能异常•胆囊水肿中枢神经系统•易激惹•无菌性脑膜炎•感音神经性耳聋•泌尿生殖系统•尿道炎或尿道口炎其他表现•卡介苗处红斑变硬反应•前葡萄膜炎（轻度）•腹股沟脱屑性皮疹•肛周脱皮胆囊肿大（腹部超声检查）胆囊肿大与血管炎导致胆囊壁和胆囊管黏膜水肿有关。KD伴发胆囊肿大，发生率约占5%－20%。Suddleson等报道117例KD经腹部超声波检查16例胆囊肿大（13.7%）。年长儿童多见（平均5岁），男性多见（M/F＝3/1）；张伟等对465例KD腹部超声波检查26例胆囊肿大（5.6%）。典型病例多在病程7天左右证明胆囊肿大。腹部超声波显像：胆囊壁呈水肿性肥厚（胆囊壁正常在2mm以下），胆囊内腔显著扩大。小儿不同年龄胆囊正常值年龄胆囊内腔长径直长轴纵断面积胆囊壁厚径（mm）(cm2)(mm)30天18.6±4.40.6±0.281.0±0.11-5月23.5±4.71.38±0.831.0±0.26-11月34.8±5.43.06±0.851.0±0.21-2岁38.8±6.43.55±0.781.0±0.33-4岁44.9±7.84.80±1.211.1±0.45-6岁49.3±4.16.26±1.101.2±0.47-8岁51.8±6.56.87±1.281.2±0.49-10岁52.4±8.37.53±1.751.6±0.411-12岁53.8±8.68.05±1.211.9±0.413-14岁53.9±9.19.03±1.991.7±0.515岁58.1±6.310.32±1.581.8±0.3均值±标准差(摘自日本小儿内科Vol38:1859,2006)肛周脱皮根据资料显示：不完全性KD的发生率亦较高，而出现时间较早，有助于不完全性KD的诊断。BNP在川崎病中的应用•Kawamura等对32例KD患儿检测血浆BNP浓度水平，表明KD急性期血浆BNP浓度升高，恢复期BNP浓度水平降低至正常水平。冠状动脉内径的正常范围受年龄、性别、身高、体重和体表面积的影响，但冠状动脉内径正常值与体表面积校正相关最佳。不同冠状动脉分支（LMCA、LAD、RCA）内径的正常范围有所不同。根据dezorzi等（美国，1998年）较korotobi等（日本，2002年），Tan等（新加坡，2004年）亚裔儿童冠状动脉正常测值（依体表面积校正）稍高，后二者较接近，可能比较适合中国儿童。故我国儿童冠状动脉内径测值Z积分大于2可视为冠状动脉扩张的诊断标准。Z积分计算公式=（实际测定的冠状动脉内径-标准冠状动脉内径)/SD表按体表面积校正的正常冠状动脉内径回归公式左冠状动脉主干左冠状动脉前降支右冠状动脉MeanSDMeanSDMeanSDdeZorzi1.688+0.995BSA0.4201.186+0.820BSA0.3561.503+0.499BSA0.378Korotobi1.339BSA+1.2191.276BSA+0.8631.187BSA+0.871Tan男性0.981+1.527BSA0.2030.742+1.431BSA0.200女性0.925+1.585BSA0.1740.696+1.415BSA0.173•冠状动脉壁超声回声（辉度）增强有诊断意义。但应注意仪器调声及检查技术的意义。Tan等对390例（年龄２个月～８岁）正常小儿超声心动图的研究,表明冠状动脉-主动脉指数（冠状动脉内径与主动脉环内径之比值）不受年龄、性别、体重、身高和体表面积的影响。左冠状动脉内径/主动脉环内径（LCA/AoA）为0.15±0.02，范围为0.09～0.21；右冠状动脉内径/主动脉环内径（RCA/AoA）为0.13±0.02,范围为0.09～0.20。主动脉环测量：超声心动图标准胸骨旁长轴切面，在收缩末期，主动脉瓣附着点间的距离。HDL胆固醇HDL胆固醇值在KD病初期稍降低，2周左右显著降低(≤20mg/dl)，3周后渐增并恢复。HDL胆固醇值降低是因其组成Apo-AⅠ、Apo-Ⅱ在肝脏合成障碍。HDL胆固醇值降低是冠状动脉病变的高危因素。KD的鉴别诊断•KD的诊断是建立在论证特征性临床体征，应强调除外其他疾病，须与下列疾病相鉴别。特异性炎症疾病(感染性)：耶尔森菌(yersinia)感染*，溶血性链球菌感染(猩红热、暴发型)，葡萄球菌感染(中毒性休克综合征)，肺炎衣原体感染，病毒感染(麻疹、流感、EBV*、HIV)、白色念珠菌感染、钩端螺旋体病。非特异性炎症疾病：Stills病，Stevons-Johnson综合征，药物过敏，疫苗接种后，烧伤后。可并发CAD/CAA。KD的鉴别诊断•1、耶尔森菌感染：本病约有10%病例的临床表现符合川崎病的诊断标准，亦可并发冠状动脉瘤/扩张；但本病多有发热、腹痛、腹泻(水样或粘液样便，镜下可见白细胞)等小肠结肠炎症状。最有特征表现为急性肾功能衰竭(约50%为非少尿型，血BUN30mg/dl、血肌酐1.5mg/dl)。粪便细胞培养和血清抗体(凝集价)上升160倍以上有助本病诊断。•2、慢性活动性EB病毒感染：近年发现本病的散发病例，临床表现可类似川崎病亦可并发冠状动脉瘤。本病的特征：⑴病程持续3个月以上或反复出现单核细胞增多症临床表现；⑵EB病毒特异抗体：抗VCA-IgG抗体增加(≥1280)，抗EA抗体阳性；⑶外周血易检测出EBV基因；⑷重型有持续高热，肝脾肿大、肝功能异常显著和全血减少。KD和心血管并发症•心脏和冠状动脉(coronaryartery,CA)受累多发生在起病1～6周。心血管病变主要涉及全身中小动脉及心脏，尤其是冠状动脉多被侵犯，部分患儿可形成冠状动脉瘤，如冠状动脉瘤发生钙化、狭窄及血栓，可导致心肌梗死甚至猝死。KD心血管并发症表现谱冠状动脉(%)一过性扩张(急性期)247/932(26.7)冠状动脉瘤263/1545(17.0)1991~1993(IVGG-原田计分)14/190(7.3)全身动脉瘤(腋、髂、肾等)23/1545(1.7)心包炎或心包积液212/1235(17.1)心肌炎50%(可能)心肌梗死21/1545(1.3)死亡8/1545(0.5)冠状动脉瘤的类型弥漫型球囊状型梭状型小瘤或扩张型KD的自然病史一过性扩张早期退缩冠状动脉炎冠状动脉瘤(20%)Kawasak动脉炎全身动脉炎(2%)瓣膜炎心包炎(18%)心肌炎(50%)二尖瓣闭锁不全(1%)主动脉瓣闭锁不全(2%)心肌纤维化肱，髂，肾，肠系膜动脉手指坏死肾血管性高血压肠梗阻瘤消退(10%)早期动脉硬化死亡(0.8%)缺血性心脏病(3~4%)心肌梗死(1%)冠状动脉瘤•冠状动脉炎多致冠状动脉扩张，其中一部分发