药效学

第二章药效学（pharmacodynamiacs,PD）2药效学定义药物对机体的作用作用机制量效关系临床适应证3第一节、药物作用的基本规律4一、概念和分类1.药物作用与药物效应（drugaction）（drugeffect）原发作用-----→机体机能和形态改变血管收缩血压升高NA-R药物作用药物效应52.药物作用分类按用药目的对因治疗对症治疗按作用部位局部作用吸收作用按作用先后顺序原发作用—直接作用继发作用—间接作用62.药物作用分类按作用机制调节（+、-）•例：阿托品抗病原体及抗肿瘤补充不足7二、选择性（selectivity）定义原因意义是药物分类的基础和临床选择用药的依据药物选择性应用针对性不良反应应用范围高较强较少较窄低较弱较多较广–选择性是相对的，与剂量密切相关8阿托品MGlandsEyeSmoothmuscleHeartBloodvesselCNSBlock选择性(Selectivity)(Atropine)9三、量效关系（dose-effectrelashionship）规律多数药物在一定范围内剂量↑→药理效应↑特点从量的角度101.剂量（dose）----一般关系定义——一般指药物每天的用量。决定血药浓度和药理效应的主要因素。最大有效量（极量）☆常用量☆11有效作用剂量与作用关系示意图最小有效量（阈剂量）致死量最大有效量（极量）最小致死量最小中毒量无效量常用量（治疗量）剂量效应致死作用中毒作用中毒量122.量效曲线（1）量反应量效曲线（2）质反应量效曲线13（1）量反应曲线意义评价药物的效应强弱•如：HR、BP、尿量、呼吸、血糖四个特征性变量强度（效价）☆、效能☆量效变化速度差异决定效应的要素是剂量14强度效能量效变化速度个体差异1516药物的强度（效价）☆和效能☆强度表示药物达到一定效应时所需要的剂量。药物间比较时，是指在等效时的量—效关系曲线横坐标上各药的剂量。剂量越小，强度越大。效能是表示药物的最大效应，纵坐标上最大治疗量时的效应。强度：环戊噻嗪氢氯噻嗪呋塞米效能：呋塞米最大17（2）质反应曲线意义评价效应或毒性的大小半数有效量（ED50）半数致死量（LD50）决定效应的因素主要是个体反应差异性181920药物安全性指标治疗指数☆（TI）TI=LD50/ED50或TI=TD50/ED50安全范围最小有效量到中毒量的距离。安全指数（SI）LD1/ED99。TI、安全范围、SI值越大，则药物越安全。效应死亡治疗指数2122四、构效关系R—23第二节药物的不良反应24两重性（dualism）药物作用副作用☆毒性反应☆变态反应☆后遗效应☆继发反应特异质反应药物依赖性调节抗病原体及抗肿瘤补充(替代)治疗作用不良反应对机体不利、不符用药目的25氯仿麻醉1935二硝基酚减肥1959反应停事件历史上的教训26氯仿(CHCL3)应用历史及其肝毒性•注：*证实CHCL3具有毒性后仍继续延用了半个世纪*27反应停致畸胎：反应停于1960年前后又被作为治疗妊娠呕吐药物。推荐使用不久，即有短肢缺指、伴有心脏、胃肠道、泌尿道、生殖器官及耳异常畸形儿降生。汉堡大学医院儿科1959年发现1例，1960年发现30例，1961年发现154例，西德共有6000～8000例。欧洲各国、澳大利亚、加拿大、拉美及非洲各国和日本(约100例)等均发现过这种海豹肢畸形儿，各国畸形儿发生率与反应停销售量呈正比关系，成为20世纪最大的药物灾难。281.副作用（sidereaction）定义治疗量、危害较轻，可恢复可预知和预防由药物选择性低造成、与治疗作用可相互转化例：阿托品29口干唾液分泌扩瞳抑制瞳孔括约肌心率解除迷走神经对心脏的抑制解痉内脏平滑肌松弛阿托品(Atropine)M受体阻断药302.毒性反应（toxicreaction）定义是指药物使机体产生病理变化的损害性反应。原因用药过多（剂量过大，用药时间过久）危害程度（严重）•急毒•慢毒（包括三致）313.变态反应（过敏反应）（allergicreaction，anaphylaxis）免疫异常，与剂量大小无关危害程度（轻或重）324.后遗效应残存效应例：巴比妥类“宿醉”5.继发反应（治疗矛盾）二重感染6.特异质反应特别敏感或特殊反应，遗传异常7.药物依赖性生理（成瘾性）精神（习惯性）33药物即毒物，利弊并存，必须权衡，正确应用34第三节、药物的作用机制药物的作用机制（作用原理）何处（作用部位）如何作用分类受体机制非受体机制35一、受体机制（一）受体研究的起源•1878Langley提出•1909Ehilich提出锁与钥匙模型•1933Clork受体学说•1970N－胆碱受体36（二）药物-受体作用学说1．占领学说（occupationtheory）2．速率学说（ratetheory）3．二态学说（twostatetheory）或称变构学说（allostearictheory）37受体学说占领学说认为药理效应的大小与药物占领的受体数量成正比；药物与受体相互作用是可逆的；药物的浓度与效应服从质量作用定律。38备用受体学说和速率学说认为药物的作用并不与被占领的受体数量呈正比，而是和单位时间内药物的结合速率常熟k1及解离速率常熟k2有关。变构学说和能动受体学说认为药物小分子可诱导生物大分子蛋白的构想变化，使其立体构想更适宜与药物分子结合，即诱导契合。39受体理论受体的基本概念受体是一类介导细胞信号转导的功能蛋白质，能识别周围环境中的某些微量化学物质，首先与之结合，并通过中介的信息放大系统，如细胞内第二信使的放大、分化及整合功能，触发后续的生理反应或药理效应。40受体的特征饱和性(saturality)；特异性(specificity)；可逆性(reversibility)；高亲和力(highaffinity)；结构专一性（stucturalspecificity)；立体选择性（strereoslectibity)；41区域分布性（regionaldistribution）；亚细胞或分子特征（subcellularormolecularcharacterization）；配体结合试验资料与药理活性的相关性(bindingdatavspharmacologicalactivityrelationship）；生物体存在内源性配体（endogenousligand）42绝大多数配体与受点的作用是通过分子间的吸引力（范德华力）、离子键、氢键等形式结合。43（六）药物与受体结合44受体类型和受体调节受体类型根据受体存在的标准，受体大致可分为三类：细胞膜受体，位于靶细胞膜上，如胆碱受体、肾上腺素受体、多巴胺受体、阿片（内阿片肽）受体、组胺受体及胰岛素受体等。胞浆受体，位于靶细胞的胞浆内，如肾上腺皮质激素受体、性激素受体等。胞核受体，位于靶细胞的细胞核内，如甲状腺素受体存在于胞浆内或细胞核内。45药效学概述作用于受体的药物(一)激动剂和部分激动剂激动药(agonist):既有亲和力又有效应力(1≥a0)的药物。完全激动药（fullagonist):a=1的受体激动药。部分激动药(patialagonist):1＞a＞0的受体激动药。46拮抗药(antagonist)有亲和力但无效应力(a=0)的药物。竞争性拮抗药(competitiveantagonist)与激动药互相竞争同一受体，其与受体结合为可逆，可使激动药的量效曲线平行右移。非竞争性拮抗药(noncompetitiveantagonist)拮抗药不可逆性地与受体结合，可使激动药的量效曲线右移最大反应降低。47药效学概述作用于受体的药物(一)激动剂和部分激动剂激动药(agonist):既有亲和力又有效应力(1≥a0)的药物。完全激动药（fullagonist):a=1的受体激动药。部分激动药(patialagonist):1＞a＞0的受体激动药。48拮抗药(antagonist)有亲和力但无效应力(a=0)的药物。竞争性拮抗药(competitiveantagonist)与激动药互相竞争同一受体，其与受体结合为可逆，可使激动药的量效曲线平行右移。非竞争性拮抗药(noncompetitiveantagonist)拮抗药不可逆性地与受体结合，可使激动药的量效曲线右移最大反应降低。49（一）药物与受体结合产生效应的条件1.特异性☆结合性：亲和力反应性：内在活性激活受体的能力效能与受体结合的能力作用强度5051药物与受体的亲和力及其内在活性对量效曲线的影响1图A、B、C三药与受体的亲和力（pD2）相等，但内在活性（Emax）不等2图A、B、C、D三药与受体的亲和力（pD2）不等，但内在活性（Emax）相等1252药物据与受体结合反应分类☆拮抗药较强无竞争性拮抗药拮抗作用可逆激动药Emax不变,量效曲线右移非竞争性拮抗药拮抗作用不可逆激动药Emax下降,量效曲线下移药物亲和力内在活性表现激动药较强较强受体兴奋部分激动药较强较弱无激动药：受体弱兴奋有激动药：阻断，似竞争性Emax下降,量效曲线右移下移53545556机制：拮抗药与受体成强键结合，如共价键，解离速率=0，相当于灭活了部分受体5758（八）受体调节衰减性调节（受体脱敏）上增性调节（受体增敏）同种调节异种调节59（十）跨膜信息传递的受体分类•门控离子通道受体•G-蛋白耦联受体•酪氨酸激酶受体•细胞内受体604-5个亚单位（肽链）组成，反复4次穿过细胞膜受体活化离子通道开放膜去极化或超极化61肽链，7个-螺旋反复穿过细胞膜氨基酸组成不同导致配体特异性细胞内部分有GP结合区62配体与细胞外段结合构型改变酪氨酸激酶活化残基磷酸化激活细胞内蛋白激酶DNA、RNA合成加速蛋白合成加速产生生物学效应63IntracellularMechanism:SteroidEffect64（十一）跨膜信息传递65二、药物作用的非受体机制影响酶影响离子通道影响转运影响代谢影响免疫理化反应导入基因66【目的要求】掌握药物作用的基本规律和药物作用的受体学说。1.药物作用的类型。2.药物的基本作用。3.药物作用的选择性、量效关系（最小有效量、常用量、极量、最小中毒量、治疗指数、半数致死量、半数有效量、强度、效能等）。4.药物作用的两重性（防治作用与不良反应，副作用、毒性反应、过敏反应、后遗效应等）。5.药物作用的机制：特异性药物与非特异性药物的作用机制。药物作用的受体学说：受体亲和力和内在活性、受体激动剂、部分受体激动剂、受体拮抗剂的概念。