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抗心绞痛药一、概述心绞痛是冠状动脉粥样硬化性心脏病的常见症状，是由于冠状动脉供血不足，心肌急剧的、暂时的缺血与缺氧所引起的临床综合征。冠状动脉(狭窄,痉挛)供血(供氧)灌流减少收缩力减弱运动,情绪紧张,交感张力增加需氧临床表现I.常见临床症状-心绞痛-心肌梗塞-缺血性心肌病II.分型-劳累性心绞痛-自发性心绞痛-混合性心绞痛III.新的缺血症状-心肌顿抑(1975)-心肌冬眠(1984)-缺血预处理(1986)有氧缺氧(乳酸,无机P,H+,腺苷,ATP)胸痛代谢改变心电图改变K+ST抬高,T波改变心律失常心肌缺血缺氧的原因心肌供氧与需氧失去平衡心肌供氧冠脉血流量冠脉灌注压侧枝循环舒张时间心肌耗氧心肌收缩力心室壁张力心率心肌缺血缺氧的原因心肌供氧与需氧失去平衡目前已知的药物主要是通过心肌耗氧降低而达到治疗目的。治疗原则：冠状动脉供血供氧增强或者心肌耗氧减少心肌供氧冠脉血流量冠脉灌注压侧枝循环舒张时间心肌耗氧心肌收缩力心室壁张力心率抗心绞痛药物分类硝酸酯类：硝酸甘油钙拮抗剂：硝苯地平β-受体阻滞剂：普萘洛尔一、硝酸酯类及亚硝酸酯类常见的几种药物：硝酸甘油、硝酸异山梨酯、戊四硝酯、单硝酸异山酯硝酸甘油硝酸异山梨醇酯硝酸酯类化学结构-O-NO2发挥疗效的关键部分。硝酸甘油【药理作用】舒张全身静脉和动脉，降低心脏前后负荷；改变心肌血液重分布，改善缺血区的灌注。缺血部位体循环降低前负荷减少回心血量降低后负荷扩张动脉阻力血管扩张静脉毛细血管扩张硝酸酯类gliceril-trinitrátizosorbide-dinitrateizosorbide-5-mononitrate硝酸酯类：进入细胞—释出NO2-加H+还原生成NO与巯基反应生成硝基硫醇类（S-nitrosothiols）中间产物活化鸟苷酸环化酶cGMP生成细胞内游离钙浓度,激活cGMP依赖蛋白激酶抑制收缩蛋白血管扩张。【舒张平滑肌的作用机制】硝酸甘油（Nitroglycerin）防治各类心绞痛发作：首选药物速效类：用以即时解除或缓解急性发作;坐位含服;(卧位—回心血量；站位—体位性低血压)长效类：预防发作。充血性心力衰竭：强心苷疗效不佳时。【临床应用】硝酸甘油（Nitroglycerin）【不良反应及耐受性】扩张血管继发的不良反应——面部潮红，反射性心率增快，脑血管扩张，颅内压增高，搏动性头痛，体位性低血压，晕厥；眼内血管扩张——眼内压升高，青光眼禁用。硝酸甘油（Nitroglycerin）二、钙拮抗药【抗心绞痛作用】降低心肌耗氧量舒张冠状血管保护缺血心肌细胞【临床应用】对稳定型，变异型及心肌梗塞都有效钙拮抗剂分类•二氢吡啶类：硝苯地平•芳烷基胺类：维拉帕米•苯并硫氮杂卓类：地尔硫卓•二苯基哌嗪类：氟桂利嗪钙拮抗剂抑制细胞膜上的Ca2+通道Ca2+内流血管平滑肌细胞内Ca2+解除冠脉痉挛冠脉扩张外周血管扩张心肌耗氧量冠脉阻力减轻心肌缺血时细胞内Ca2+超载组织内ATP消耗保持线粒体功能保持Ca2+内环境稳定心肌供氧和需氧恢复心肌细胞内水平Ca2+负性肌力作用负性频率作用负性传导作用心率减慢心肌耗氧量硝苯地平维拉帕米(Verapamil)对变异性心绞痛:与硝酸酯类合用；对稳定型心绞痛有效：慎与-受体阻断药合用均可显著抑制心收缩力及心传导系统；伴有心力衰竭、窦房结或房室传导障碍的心绞痛：禁用。对变异性心绞痛最有效，对老年患者尤为适用；稳定型心绞痛亦有效；急性心肌梗塞：能促进侧枝循环,缩小梗塞区——与-受体阻断药合用,疗效相加,（↓反射性心率加快）。硝苯地平（Nifedipine）地尔硫卓（Diltiazem）对变异性，稳定性及不稳定性心绞痛均可应用，其作用强度介于上述二者之间。-受体阻断药普萘洛尔交感神经心肌缺血应激反应神经因素心脏作功-R阻断剂【药理作用】-受体阻断作用：阻断-受体，心肌收缩力，心率，血压心肌耗氧量；对心肌抑制心室容积，心室射血时间延长心肌耗氧量—但总效应仍是减少心肌耗氧量，缓解心绞痛。普萘洛尔propranolol心肌耗氧量—非缺血区血管阻力—血液流向已失代偿性扩张的缺血区—缺血区血流量；心率—心舒张期相对—有利于血液从心外膜血管流向易缺血的心内膜区；缺血区侧枝循环，缺血区灌注量。改善心肌缺血区供血：【药理作用】普萘洛尔propranolol【临床应用】用于对硝酸酯类不敏感或疗效差的稳定性心绞痛；冠状动脉痉挛诱发的变异性心绞痛不宜应用：-受体阻断，受体相对占优势—易致冠状动脉收缩；对心肌梗塞亦有效:梗塞面积,但心肌收缩力,慎用。普萘洛尔propranolol协同降低耗氧量：-受体阻断药对抗硝酸酯类所引起的反射性心率加快；硝酸酯类可缩小-受体阻断药所致的心室容积增大，心室射血时间延长，但二者都可降压血压下降过多冠脉流量减少心绞痛。-受体阻断药和硝酸酯类合用：宜选作用时间相近的药物，如普萘洛尔与硝酸硝酸异山梨酯合用：普萘洛尔propranolol心力衰竭：负性肌力，心室壁张力；支气管扩张症；变异性心绞痛；久用骤停：反跳现象；与维拉帕米合用：禁用或慎用(负性频率,负性肌力)。【不良反应及禁忌】普萘洛尔propranolol-受体拮抗机剂propranolol心率心肌收缩力供氧缺血部位体循环降低前负荷减少回心血量储存Ca2++Ca2+Ca2+-channelsTissuethiols肌凝蛋白轻链MLC磷酸化的MLCRSHNO3-NONO2-cGMPGTP鸟苷酸环化酶RSNORSH+肌动蛋白收缩钙调蛋白Ca2+-钙调蛋白复合物MLCKa+MLCK肌凝蛋白轻链松弛Ca2+-扩张钙拮抗机剂nifedipinediltiazemverapamil扩张降低后负荷扩张动脉阻力血管扩张静脉毛细血管扩张硝酸酯类gliceril-trinitrátizosorbide-dinitrateizosorbide-5-mononitrate小结